Introdução
A obesidade pode ser definida como um acúmulo excessivo de gordura corporal devido ao acúmulo de tecido adiposo derivado do desequilíbrio entre consumo e gasto de energia, acarretando assim, prejuízos à saúde, como a síndrome metabólica, dificuldades respiratórias, diabetes, cardiopatias, distúrbios do aparelho locomotor, doenças cerebrovasculares, esteatose hepática, dislipidemia, apneia do sono, entre outros.
Entretanto, os efeitos adversos da obesidade não se relacionam somente ao peso corporal total, mas também com a distribuição do tecido adiposo. Por exemplo, maior quantidade de acúmulo de tecido adiposo no abdômen possui maiores riscos de complicações cardiovasculares.
Ao contrário de ser apenas uma condição médica ou fator de risco para outras doenças, a obesidade é uma doença complexa de etiologia multifacetada, com potencial incapacitante, fisiopatológico e comorbidades próprias. É uma doença pois trata-se de uma disfunção fisiológica do organismo humano com etiologias ambientais, genéticas e endocrinológicas, além de derivar de estímulos ambientais e genéticos, possuindo sinais e sintomas característicos.
Um dos métodos mais eficazes para avaliar a obesidade é o Índice de Massa Corporal (IMC), definido pelo peso em kg dividido pela altura em metros quadrados. Ela é útil para avaliar o excesso de gordura corporal, e um valor acima de 30kg/m² em adultos, independentemente de sexo e idade, é considerado obeso. (ver tabela 1)
Entretanto, o IMC não leva em conta a massa muscular e nem a distribuição de tecido adiposo. Então, é útil também utilizar medidas de dobras cutâneas ou medidas das circunferências corporais. Pode-se realizar a medida no maior perímetro abdominal entre a última costela e a crista ilíaca, segundo recomendações da OMS. Já a I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica recomenda medir a circunferência abdominal no ponto médio entre o rebordo costal inferior e a crista ilíaca. Toma-se a medida do quadril, no seu maior diâmetro, com a fita métrica, passando sobre os trocânteres maiores. (ver tabela 2)
Epidemiologia
A obesidade é um problema de saúde pública em todo o mundo, especialmente nos países desenvolvidos, mas que vem crescendo nos países emergentes. Cerca de 35 % da população nos Estados Unidos são obesos, o que gera um custo de 2,1 bilhões todos os anos. No Brasil, cerca de 20% da população sofre da doença, com um aumento de 67,8% nos últimos treze anos. Estima-se que em 2025 tenha 700 milhões de indivíduos com obesidade.
No Brasil, a maior taxa de crescimento foi entre adultos de 25 a 34 anos (84,2%) e de 35 a 44 anos (81,1%). O índice é maior nas mulheres (20,7%) do que nos homens (18.7%). Entre as crianças, 12,9% que possuem entre 5 e 9 anos de idade têm obesidade, comparado a 7% dos adolescentes entre 12 a 17 anos.
Etiologia
A obesidade pode ser de duas origens:
– Exógena: corresponde a cerca de 95% dos casos. Se relaciona com excesso de calorias, uso de corticóides e anti psicóticos além dos fatores psicossociais.
– Endógena: corresponde aos outros 5% dos casos. Está associada a endocrinopatias, como a síndrome de Cushing, e a fatores genéticos.
Fisiopatologia
A obesidade possui causas multifatoriais, e isso dificulta sua compreensão fisiopatológica por completo. O fator genético é um forte indicativo, mas também os maus hábitos alimentares e o sedentarismo possuem grande contribuição. Em geral, a obesidade resulta do desequilíbrio a longo prazo entre ingestão energética e gasto energético. Esse equilíbrio é regulado pelo SNC.
O sistema aferente ou periférico gera sinais de diversos locais. Seus componentes principais são leptina e adiponectina produzidas pelos adipócitos, grelina produzida no estômago, peptídio YY (PYY) produzido no íleo e no cólon, e insulina secretada pelo pâncreas. Esses sinais são processados pelo hipotálamo que gera sinais eferentes. Existem dois subconjuntos de neurônios de neurônios de primeira ordem: o primeiro conjunto é formado por POMC (pró-opiomelanocortina) e CART (transcritos regulados por cocaína e anfetamina) e o segundo grupo contendo NPY (neuropéptido Y) e AgRP (peptídio relacionado ao agouti 10). Todos esses neurônios se comunicam com os neurônios de segunda ordem no hipotálamo. Os neurônios POMC/CART aumentam o gasto energético e a perda de peso através da produção do hormônio MSH, que é anorexígeno (perda do apetite), e ativa receptores MC3/4R em neurônios de segunda ordem, induzindo a liberação de TRH (hormônio liberador de tireotrofina) e CRH (hormônio liberador de corticotrofina). Ambos aumentam a taxa metabólica basal e o metabolismo anabólico, o que leva a perda de peso. Entretanto, os neurônios NPY/AgRp possuem efeitos orexígenos (aumento do apetite), pois ativam receptores Y1/5 nos neurônios secundários, que liberam MCH (hormônio concentrador de melanina) e orexina.
A leptina é secretada pelo tecido adiposo e é estimulada quando os estoques de gordura são abundantes. No hipotálamo, ela estimula os neurônios POMC/CART e inibe NPY/AgRP. Em indivíduos com peso estável, as vias POMC/CART e NPY/AgRp estão equilibradas, enquanto em indivíduos com sobrepeso e obesidade, a secreção de leptina é reduzida e a ingestão de alimentos, aumentada. A abundância de leptina estimula a atividade física, a produção de calor e o gasto energético.
A adiponectina também é secretada pelo tecido adiposo e é responsável por direcionar ácidos graxos aos músculos para a oxidação. Ela reduz a entrada de ácidos graxos no fígado e o conteúdo total de triglicerídeos hepáticos, além de reduzir a produção de glicose no fígado, aumentando a sensibilidade à insulina e protegendo contra a síndrome metabólica. Em indivíduos obesos, a adiponectina está com níveis mais baixos no sangue.
Além da leptina e da adiponectina, o tecido adiposo produz citocinas como TNF, IL-6, IL-1 e IL-18, quimiocinas e hormônios esteróides. O aumento na produção de citocinas e quimiocinas pelo tecido adiposo em pacientes obesos cria um estado pró-inflamatório crônico marcado por altos níveis circulantes de proteína C-reativa. Assim, o tecido adiposo participa no controle do equilíbrio energético e do metabolismo energético, funcionando como um elo entre o metabolismo lipídico, a nutrição e as respostas inflamatórias.
Já os hormônios intestinais agem como iniciadores e finalizadores das refeições, em curto prazo. São eles o PPY, a grelina, polipeptídio pancreático, insulina e amilina. A grelina é produzida no estômago e no hipotálamo e possui efeito orexígeno. Seus níveis aumentam antes das refeições e diminuem entre 1 e 2 horas após. Em indivíduos obesos, essa diminuição é atenuada, o que leva a um excesso na alimentação. Já o PPY é secretado por células endócrinas no íleo e no cólon. Seus níveis são baixos durante o jejum e aumentam logo após as refeições. Em indivíduos obesos, seus níveis estão geralmente reduzidos.
A amilina é secretada pelas células beta pancreáticas, e é responsável por reduzir a ingestão alimentar e o ganho de peso. Tanto o PYY quanto a amilina agem centralmente estimulando os neurônios POMC/CART no hipotálamo, causando a redução na ingestão alimentar.
Por fim, o microbioma intestinal possui importante papel na fisiopatologia da obesidade. A alimentação possui efeitos marcantes na constituição bacteriana do cólon, e a flora bacteriana pode ter grandes efeitos no processo de quebra de moléculas, como fibras e na absorção de nutrientes, como também na integridade epitelial e na inflamação. Em resposta às alterações, há expressão de fatores intestinais, como o PYY, que fazem feedback nos centros do apetite centrais.
Tratamentos não farmacológicos
O tratamento clínico é baseado na mudança dos hábitos de vida, como mudar a alimentação e exercícios físicos. Pode-se também associar terapias farmacológicas, intervenções comportamentais e cirurgia bariátrica.
– Dieta: uma reeducação alimentar equilibrada é importante para a perda ou manutenção do peso. Algumas estratégias são: fazer pequenas refeições durante o dia, evitar lanches, substituir alimentos processados por frutas e saladas, substituir refrigerantes e sucos por água, entre outros. O objetivo final é instituir uma dieta que leve a um déficit de 500 a 1000 kcal.
– Atividade física: o objetivo é o aumento do gasto calórico, gerando benefícios além da perda de peso, como o aumento da sensibilidade à insulina, melhora do perfil lipídico plasmático, redução da pressão arterial, melhorar atividade aeróbica e bem estar psicológico. Diretrizes sugerem atividade física de 150 min/semana para uma melhor qualidade de vida e de 300 a 360 min/semana para perda ponderal e manutenção.
– Intervenções comportamentais: Algumas intervenções auxiliam o indivíduo a adotar as medidas necessárias para vencer a obesidade, como ter um grupo de suporte (familiares, amigos), controle do estresse (terapia, exercícios) e controle de estímulos.
Tratamentos Farmacológicos
O tratamento farmacológico é recomendado para pacientes com IMC acima de 30 kg/m² ou 27 kg/m² se tiver outras comorbidades. Os principais medicamentos utilizados são:
– Orlistate: é um inibidor de lipases gastrointestinais, impedindo a digestão de grande parte dos triglicerídeos, que serão eliminados nas fezes. Entretanto, alguns efeitos indesejáveis podem ocorrer, como esteatorreia, flatos e urgência fecal. Além disso, pode ocorrer deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K)
– Sibutramina: atua bloqueando a recaptação de noradrenalina e serotonina, induzindo a perda de apetite. Seus efeitos colaterais incluem leve aumento da pressão arterial diastólica e da frequência cardíaca.
– Anorexígenos: promovem o aumento da liberação dos fatores adrenérgicos na fenda sináptica ou agindo diretamente no estímulo hipotalâmico. Possui diversos efeitos cardiovasculares, não sendo indicado como primeira opção.
– Liraglutida: é um fármaco agonista do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), agindo no hipotálamo e reduzindo o apetite. Os efeitos colaterais incluem náuseas, vômitos e diarreia.
Tratamentos cirúrgicos
A cirurgia é indicada para casos refratários em que o paciente ganhou peso novamente ou não teve boa adesão farmacológica. É indicado para indivíduos com IMC >40 ou >35 caso apresente comorbidades associadas. A cirurgia pode ser feita via laparoscópica ou por laparotomia. Podemos dividi-las em técnicas restritivas (diminuição do estômago), desabsortivas (levam a má absorção de alimentos e desnutrição) e as mistas, que reduz o estômago e leva a má absorção de alimentos e desnutrição.
O sistema endocanabinóide e a obesidade
O sistema endocanabinóide relaciona-se com a sinalização de lipídios, receptores acoplados à proteína G e proteínas que regulam a atividade do receptor e os níveis de endocanabinoides. Regula, em termos gerais, a homeostase energética, o que inclui sua participação na síndrome metabólica. Os endocanabinóides (anandamida [AEA] e 2-araquidonoilglicerol [2-AG]) são ligantes endógenos para o receptor CB1, alvo do THC da planta Cannabis. O fígado expressa esses receptores (assim como o receptor CB2) e produz endocanabinóides, que regulam o metabolismo de lipídios hepáticos e estão envolvidos no desenvolvimento de álcool e NAFLD. Embora a eliminação dos receptores CB1 do fígado não proteja da obesidade, estudos mostraram que ratos ficaram resistentes ao desenvolvimento de hepatosteatose e resistência a insulina no corpo inteiro.
Outros compostos da planta possuem potencial terapêutico para obesidade, em destaque o CBD e o THCV. Além de neutralizar as ações centrais do THC, ambos compostos ativam e dessensibilizam o receptor TRPV1, um alvo emergente na obesidade e fatores de risco cardiometabólico. Estudos mostraram que o CBD inibe o ganho de peso em ratos em dietas ricas em gordura e o desenvolvimento de hepatosteatose induzido por álcool, enquanto o THCV melhora a sensibilidade à insulina e diminui o acúmulo de triglicerídeos no fígado em ratos obesos. Também, o THCV mostrou reduzir a resistência à insulina e hipertensão em pacientes com dislipidemia.
Um estudo de Ishiguro relatou uma associação entre polimorfismo do gene do receptor CB2 e transtornos alimentares em humanos, e também que o receptor CB2 e seus ligantes podem afetar a ingestão de alimentos em algumas linhagens de camundongos. Além disso, foi observado que o 2-AG, potente ligante do CB2, é regulado positivamente em pacientes obesos.
Estudos em células
Estudos realizados por Silvestri revelaram que o CBD reduziu o teor de lipídios intracelular em modelo de hepatosteatose in vitro, aumentando a expressão de proteínas selecionadas envolvidas na regulação positiva do metabolismo lipídico. Também, observou-se o aumento do nível de glutationa (GSH), adenosina trifosfato (ATP) e nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), o que sustenta a ideia que o CBD aumenta a lipólise intracelular e a atividade mitocondrial.
Um estudo de Ramlugon revelou que o tratamento com CBD, de forma dependente do tempo, induziu a ativação mitocondrial e aumentou o consumo de oxigênio em células gordas, o que pode ser uma explicação para o menor acúmulo de gordura nos adipócitos apesar do aumento da captação de glicose.
Estudos em animais
O estudo realizado por Wang indicou, em modelo murino, que o CBD atenua a esteatose hepática, a resposta inflamatória, o estresse nitrativo e infiltração de neutrófilos no fígado. Já Ignatowska mostrou que o CBD inibiu o ganho de peso em ratos submetidos à dieta rica em gordura. Confirmou também o efeito de um antagonista seletivo de CB2, que evitou a redução no ganho de peso devido ao tratamento com CBD. O pesquisador Levendal descobriu que o tratamento com extrato de cannabis reduziu o ganho de peso em um modelo de rato de obesidade induzida por dieta, além do aumento do gasto de energia através da regulação positiva da proteína quinase B, proteína desacopladora mitocondrial 2, e expressão do transportador de glicose 2 em células Beta Pancreáticas. E Weiss demonstrou que o tratamento com CBD diminuiu a frequência de incidência e desenvolvimento de diabetes tipo 1 em um modelo de camundongos diabéticos não obesos.
Estudos em pessoas
Yann Le Strat entrevistou cerca de 50 mil estadunidenses e mostrou que a prevalência da obesidade é menor em usuários da cannabis. Um estudo com 297 mulheres sugeriu que a taxa de uso de cannabis nos últimos 12 meses é menor em indivíduos obesos do que em indivíduos com IMC mais baixo. Outro estudo mostrou que o uso de cannabis está associado a uma maior ingestão calórica, mas não está associado a um maior IMC.
Já com o uso de Rimonabanto, um antagonista do receptor CB1, o Rimonabanto na Obesidade (RIO), um programa que avaliou a eficácia e segurança deste medicamento, mostrou em quatro ensaios clínicos randomizados de Fase III em mais de 6000 indivíduos com sobrepeso ou obesos que receberam tratamento duplo-cego com rimonabanto ou placebo mais dieta e/ou terapia de modificação do estilo de vida por 1 ou 2 anos. Esses ensaios clínicos constataram que em 1 ano de tratamento, houve aumento significativo da perda de peso e da circunferência da cintura em comparação com a dieta ou estilo de vida isolado. Outro estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, utilizou o taranabant, um agonista inverso do receptor CB1, em 358 adultos obesos ou com sobrepeso e relatou que a perda de peso foi aumentada assim como a redução da circunferência da cintura em comparação ao placebo
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