Introdução
A Cannabis sativa contém numerosos compostos químicos com potenciais efeitos bioativos, incluindo pelo menos 144 canabinóides . Os mais estudados dos canabinóides são Δ 9 -tetrahidrocanabinol (Δ 9 -THC), conhecido por seus efeitos intoxicantes distintos, e canabidiol (CBD) – um canabinoide não intoxicante que é particularmente enriquecido em cultivares de cânhamo industrial para sementes e fibras. O CBD foi isolado pela primeira vez em 1940 e inicialmente considerado biologicamente inativo, sem efeitos terapêuticos ou “subjetivos” de drogas aparentes. No entanto, em 1973, Carlini et al. demonstraram efeitos anticonvulsivantes do CBD em um modelo pré-clínico, que mais tarde foram espelhados em humanos sofrendo de epilepsia intratável. Um aumento subsequente na pesquisa sobre CBD revelou interações com vários alvos moleculares e uma gama de aplicações terapêuticas potenciais. Após os testes clínicos de fase 3, bem-sucedidos, a solução oral de CBD, Epidiolex®, também ganhou recentemente a aprovação da Food and Drug Administration como um medicamento regulamentado para tratar certas formas de epilepsia pediátrica.
Recentemente, o interesse em CBD intensificou-se entre a população em geral, como evidenciado por um aumento exponencial nas pesquisas na Internet por ‘CBD’ nos Estados Unidos (EUA). Alguns atletas profissionais (por exemplo, jogadores de golfe, jogadores de rúgbi) também parecem estar usando CBD, apesar de não haver estudos publicados que demonstrem efeitos benéficos no desempenho do esporte ou exercício. Em muitas jurisdições, incluindo os EUA e a Europa, o acesso a CBD regulamentado e prescrito (ou seja, Epidiolex®) é limitado a pacientes com epilepsia intratável. No entanto, uma ampla faixa de dose baixa (por exemplo, 5–50 mg · d) Os “nutracêuticos” contendo CBD (principalmente na forma de óleo ou cápsula) tornaram-se prontamente disponíveis online e sem receita (por exemplo, farmácias, lojas de alimentos naturais). Isso inclui algumas variedades que são comercializadas especificamente para atletas recreativos e de elite. O uso desses produtos tende a se tornar ainda mais difundido se a recomendação da Organização Mundial da Saúde de que o CBD não seja mais programado nas convenções internacionais de controle de drogas for adotada pelos estados membros das Nações Unidas.
A cannabis foi proibida em todos os esportes durante as competições desde que a Agência Mundial Antidoping assumiu pela primeira vez a responsabilidade de estabelecer e manter a lista de substâncias proibidas no esporte há 15 anos. Em 2018, no entanto, o CBD foi removido da Lista Proibida2, presumivelmente com base em evidências científicas de que o canabinóide é seguro e bem tolerado em humanos3, mesmo em doses muito altas (por exemplo, 1500 mg/dia).
Dano Muscular Induzido por Exercício – Função Muscular, Dor e Lesão
O exercício, particularmente quando extenuante, não familiar e / ou envolvendo um componente excêntrico, pode causar dano ultraestrutural às miofibrilas do músculo esquelético e à matriz extracelular circundante. Este dano muscular induzido por exercício prejudica a função muscular e inicia uma resposta inflamatória4. Embora a inflamação seja parte integrante do reparo, regeneração e adaptação do dano muscular induzido por exercício, a inflamação excessiva pode contribuir para a dor muscular prolongada e a recuperação funcional retardada.
De acordo com a literatura, o CBD modula os processos inflamatórios5. Em modelos pré-clínicos de inflamação aguda, foi relatado que o CBD atenua o acúmulo de células imunes (por exemplo, neutrófilos, linfócitos, macrófagos), estimula a produção de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, interleucina (IL) -4, IL -10)6 e inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1β, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral (TNF) -α) e espécies reativas de oxigênio. Os modelos que demonstram esses efeitos incluem lesão pulmonar induzida por tratamento químico e hipóxia-isquemia (HI)7; lesão hepática induzida por isquemia-reperfusão e consumo de álcool; lesões de isquemia-reperfusão miocárdica e renal; lesões orais induzidas cirurgicamente; osteoartrite induzida quimicamente; lesão por contusão da medula espinhal e colite. Os efeitos anti inflamatórios são geralmente observados em doses mais altas de CBD in vivo (por exemplo, ≥ 10 mg · kg · dia); embora, doses mais baixas (por exemplo, ~ 1,5 mg · kg · dia) tenham indicado eficácia em alguns estudos8.
Em termos de inflamação específica do músculo, um estudo pré-clínico investigou o efeito de altas doses de CBD (ou seja, 60 mg · kg · dia) na transcrição e síntese de marcadores pró-inflamatórios (ou seja, receptores de IL 6 , TNF-α, TNF-β1 e óxido nítrico sintase induzível) no gastrocnêmio e diafragma de camundongos MDX distróficos (um modelo de camundongo da distrofia muscular de Duchenne)9. Nesta investigação, o CBD atenuou a expressão de mRNA de cada marcador e reduziu as concentrações plasmáticas de IL-6 e TNFα. Melhorias na força muscular e coordenação, bem como reduções na degeneração do tecido, também foram relatadas com esta dose. Doses de CBD mais baixas, mas ainda relativamente altas (20-40 mg · kg −1 · dia) não teve benefícios funcionais.
Neuroproteção – Concussão e Subconcussão
Estimativas recentes sugerem que 6–36% dos atletas do ensino médio e universitários nos EUA sofreram mais de uma concussão, potencialmente predispondo-os a doenças neurodegenerativas de longo prazo10 e um risco aumentado de suicídio11. A concussão é uma forma distinta de lesão cerebral traumática leve na qual uma força biomecânica interrompe temporariamente o funcionamento normal do cérebro, causando sinais e sintomas neurológico
cognitivo-comportamentais. Lesões semelhantes que não produzem sinais ou sintomas evidentes (agudos) são denominadas “subconcussões”. No TCE, a lesão primária ocorre como resultado da força biomecânica; lesão secundária é então sustentada por uma cascata complexa de eventos, incluindo HI, edema cerebral, aumento da pressão intracraniana e hidrocefalia.
Esses processos estão, por sua vez, relacionados a uma série de alterações neuroquímicas prejudiciais, incluindo excitotoxicidade do glutamato, perturbação da homeostase do cálcio celular, despolarização excessiva da membrana, disfunção mitocondrial, inflamação, aumento de radicais livres e peroxidação lipídica e apoptose. Embora a lesão primária possa não ser tratável, as intervenções que atenuam as sequelas secundárias são provavelmente benéficas12. Os mecanismos precisos que sustentam os efeitos neuroprotetores do CBD não são completamente compreendidos, mas podem envolver diminuição da inflamação, estresse oxidativo e excitotoxicidade13,14 e aumento da neurogênese15.
Estudos pré-clínicos também demonstraram efeitos benéficos do CBD em outros modelos animais de neurodegeneração (por exemplo, modelo transgênico da doença de Alzheimer16, sobrecarga de ferro no cérebro. Coletivamente, esses dados sugerem que a pesquisa que investigue a utilidade do CBD na melhoria dos efeitos prejudiciais a longo prazo de concussões esportivas repetidas é necessária.
Dor Nociceptiva e Neuropática
Dor persistente é comum em atletas. Dor nociceptiva, que inclui dor inflamatória, geralmente ocorre com dano ao tecido; enquanto a dor neuropática normalmente resulta de uma lesão ou doença no sistema nervoso somatossensorial. A dor neuropática é comum entre para-atletas com lesões na medula espinhal e também pode surgir com cirurgia (por exemplo, para tratar uma lesão existente) ou se houver irritação mecânica e / ou inflamatória repetitiva dos nervos periféricos (por exemplo, como em esportes de resistência)17.
Os ensaios clínicos que investigam os efeitos combinados de Δ 9 -THC e CBD (por exemplo, Sativex®) na dor neuropática crônica produziram resultados iniciais promissores 26,27. No entanto, os efeitos terapêuticos do CBD administrado isoladamente receberam atenção clínica limitada. A maioria dos estudos pré-clínicos parecem ter observado um efeito analgésico significativo do CBD 1,18-20, embora de alguma forma menos pronunciado do que os efeitos de Δ 9 -THC28,29. O co-tratamento com capsazepina também foi relatado para atenuar a analgesia induzida pelo CBD, sugerindo que o efeito pode ser mediado, pelo menos em parte, pelo canal TRPV 118,19. Esse mecanismo é digno de nota, pois estudos têm implicado o TRPV 1 no desenvolvimento de hiperalgesia mecânica induzida por inflamação muscular24,25.
Saúde Óssea
Embora os efeitos benéficos do exercício de alto impacto na saúde óssea estejam bem estabelecidos, outros fatores dentro do contexto esportivo (por exemplo, lesões traumáticas, baixa disponibilidade de energia, podem causar ou contribuir para a redução da saúde óssea e o desenvolvimento de fraturas em atletas.
Um pequeno número de estudos pré-clínicos investigou os efeitos do CBD na estrutura e função óssea21-23. Embora a maioria tenha usado modelos animais que são limitados em sua relevância direta ao esporte e / ou desempenho de exercício (por exemplo, periodontite, degeneração esquelética sistêmica devido a lesão da medula espinhal), uma investigação20 relatou que o CBD melhorou a cura de fraturas do fêmur em ratos. Especificamente, o tratamento crônico com CBD (isto é, 5 mg · kg · dia) diminuiu o tamanho do calo 4 semanas após a fratura e aumentou as propriedades biomecânicas do osso em 8 semanas (isto é, força máxima, trabalho para falha em um teste de flexão de 4 pontos)21. Embora o (s) mecanismo (s) subjacente (s) a este efeito requeiram esclarecimento, o CBD pode atuar para inibir a expressão de RANK e RANK-L (ou seja, indicativo de um efeito para suprimir a osteoclastogênese e, portanto, a reabsorção óssea) e diminuir a produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1β, TNF-α) no local da lesão21,22. Evidências de que a ativação de CBD induz a deposição de matriz óssea. Essas descobertas iniciais sugerem que mais pesquisas investigando o efeito do CBD em lesões esqueléticas agudas valem a pena.
Funções Cardiovasculares (FC) e Metabólicas
Vários estudos mediram as respostas às funções cardiovasculares ao CBD (100-1200 mg) em humanos e, em geral, parece que a FC em repouso não é afetada. No entanto, algumas evidências sugerem que o CBD (600 mg) reduz a PA sistólica em repouso (por exemplo, –6 mmHg)30,31. Os estudos pré-clínicos também mostraram que o CBD influencia a função vascular32,33. Resumidamente, foi relatado que o tratamento com CBD in vitro (ou seja, ≤ 2 h de exposição a 1–10 μM) induz vasorrelaxamento e potencializa o vasorrelaxamento à acetilcolina em artérias isoladas (pré-constritas) de ratos33. Um estudo recente32 também descobriu que o tratamento com CBD in vitro (ou seja, ≤ 2 h de exposição a 10 μM) induziu ~ 40% de vasorrelaxamento em artérias mesentéricas isoladas (pré-constritas) de humanos com várias condições clínicas (por exemplo, câncer, doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus tipo 2 [DM2]).
Tomados em conjunto, esses achados sugerem que o CBD tem o potencial de influenciar a função CV. No entanto, as implicações desses efeitos em relação ao desempenho nos exercícios não são claras. Os estudos que investigam o efeito do CBD nas respostas CV induzidas pelo exercício são, portanto, necessários para esclarecer sua utilidade no contexto do esporte e do exercício.
Ansiedade de Desempenho Esportivo
Altos níveis de estresse pré-competição, ou ansiedade de desempenho esportivo, podem ser prejudiciais ao desempenho atlético. Esta deficiência foi atribuída aos efeitos diretos (ou seja, ansiogênicos) e indiretos (por exemplo, diminuição da ingestão nutricional, aumento do gasto de energia, perda de sono) da ansiedade de desempenho esportivo. Embora as terapias comportamentais (por exemplo, terapia cognitivo-comportamental) sejam o tratamento preferido, uma combinação de intervenções farmacêuticas e psicológicas pode ser indicada em alguns casos1.
Uma série de (pequenos) ensaios clínicos investigaram o efeito do CBD na ansiedade subjetiva em indivíduos saudáveis34,35 e em indivíduos com transtorno de ansiedade social (TAS)37 e paranóia de alto traço, sob ambos os padrões (ou seja, “baixo estresse”)37 e “indutor de estresse” (por exemplo, falar em público)34,35. No geral, os resultados sugerem que o CBD tem pouca influência na ansiedade sob condições de “baixo estresse” em participantes saudáveis 37. No entanto, vários estudos demonstraram efeitos ansiolíticos do CBD (300–600 mg) em condições “indutoras de estresse” em participantes saudáveis e naqueles com TAS 34. Na verdade, o CBD (300 mg) teve eficácia comparável ao fármaco agonista ansiolítico 5-HT 1A , ipsapirona (5 mg), durante um teste simulado de falar em público em um estudo34. Por outro lado, algumas outras investigações clínicas (envolvendo estímulos “indutores de estresse” semelhantes) não encontraram nenhum efeito do CBD e Hundal et al. observaram uma tendência não significativa ( p <0,10) para um efeito ansiogênico com 600 mg de CBD em um grupo paranóide de alto traço ( n = 32). As inconsistências podem ser devidas a diferenças interindividuais nos níveis de ansiedade basal e à magnitude da resposta ao estresse ao estressor imposto, pequenos tamanhos de amostra e diferenças na dose e formulação de CBD fornecida.
Em conjunto, parece que doses moderadas de CBD podem ser ansiolíticas em situações estressantes e em indivíduos com TAS. Assim, estudos que investigam o efeito do CBD (em conjunto com terapias comportamentais) na ansiedade pré-competição, bem como ingestão nutricional, gasto de energia, percepção de sintomas durante o exercício (por exemplo, classificações de esforço percebido) e sono em atletas que sofrem impacto negativo pela SPA são garantidos.
Sono
A importância do sono adequado para facilitar o desempenho atlético ideal e a recuperação é cada vez mais reconhecida. No entanto, os atletas geralmente dormem menos e têm um sono de pior qualidade do que os não atletas40. Os fatores que contribuem para a falta de sono entre os atletas incluem competições noturnas e sessões de treinamento, ansiedade pré-competição, uso de cafeína e viagens de longa distâncias1.
Vários estudos investigaram o efeito do CBD no sono em humanos. O primeiro ensaio cruzado duplo-cego (dose única) controlado por placebo1 descobriu que 160 mg de CBD (mas não 40 ou 80 mg) aumentou a duração do sono auto-relatada em indivíduos com insônia ( n = 15); embora o tempo para o início do sono, o número de interrupções do sono e a probabilidade de “dormir bem” não tenham mudado. Dois estudos de caso também indicaram os benefícios do CBD. Especificamente, Chagas et al. observaram uma redução nos sintomas do distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos em quatro indivíduos com doença de Parkinson (75–300 mg · dia; 42 dias) e Shannon et al. descobriram que o CBD (~ 25 mg · dia) melhorou a qualidade subjetiva do sono em uma jovem com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Obviamente, esses estudos são limitados porque se baseiam em medidas subjetivas do sono e envolvem amostras pequenas; as melhorias observadas também podem ser devido ao CBD atenuando outras condições comórbidas que prejudicam o sono (por exemplo, ansiedade, PTSD).
Portanto, é nítido que o CBD exerce uma série de efeitos fisiológicos, bioquímicos e psicológicos com potencial para beneficiar os atletas. Por exemplo, há evidências preliminares de suporte para ações anti-inflamatórias, neuroprotetoras, analgésicas e ansiolíticas do CBD e a possibilidade de que ele possa proteger contra danos gastrointestinais associados à inflamação e promover a cura de lesões esqueléticas traumáticas. No entanto, é importante reconhecer que esses resultados são muito preliminares e em grande parte derivados de estudos pré-clínicos. Esses estudos são limitados em sua generalização para atletas (e humanos em geral) e frequentemente administram altas doses de CBD que podem ser difíceis de replicar em humanos. Sendo assim, é necessário que realizem mais estudos que investiguem diretamente o CBD e o desempenho esportivo, e até que sejam conduzidos, podemos apenas especular a respeito de seus efeitos, mas até o momento, os resultados acerca do assunto são promissores.
REFERÊNCIAS
1. McCartney D, Benson MJ, Desbrow B, Irwin C, Suraev A, McGregor IS. Cannabidiol and Sports Performance: a Narrative Review of Relevant Evidence and Recommendations for Future Research. Sports Med Open. 2020 Jul 6;6(1):27. doi: 10.1186/s40798-020-00251-0. PMID: 32632671; PMCID: PMC7338332.
2. World Anti-Doping Agency. Summary of Major Modifications and Explanatory Notes. 2018. https://www.wada ama.org/sites/default/files/prohibited_list_2018_summary_of_modifications_en. pdf. Acessado em 08/02/2021.
3. Bergamaschi M, Queiroz R, Zuardi A, Crippa J. Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Curr Drug Saf. 2011;6(4):237–249. [PubMed] [Google Scholar]
4. Fatouros I, Jamurtas A. Insights into the molecular etiology of exercise-induced inflammation: opportunities for optimizing performance. J Inflamm Res. 2016;9:175–186. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Booz G. Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of inflammation on oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1054–1061. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Borrelli F, Aviello G, Romano B, et al. Cannabidiol, a safe and non-psychotropic ingredient of the marijuana plant Cannabis sativa, is protective in a murine model of colitis. J Mol Med. 2009;87(11):1111–1121. [PubMed] [Google Scholar]
7. Arruza L, Pazos M, Mohammed N, et al. Cannabidiol reduces lung injury induced by hypoxic–ischemic brain damage in newborn piglets. Pediatr Res. 2017;82(1):79–86. [PubMed] [Google Scholar]
8. Philpott H, O’Brien M, McDougall J. Attenuation of early phase inflammation by cannabidiol prevents pain and nerve damage in rat osteoarthritis. Pain. 2017;158(12):24491. Iannotti F, Pagano E, Moriello A, et al. Effects of non euphoric plant cannabinoids on muscle quality and performance of dystrophic MDX mice. Br J Pharmacol. 2019;176(10):1568–1584. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].
9. Greco T, Ferguson L, Giza C, Prins M. Mechanisms underlying vulnerabilities after repeat mild traumatic brain injuries. Exp Neurol. 2019;317. [PubMed] 10. Fralick M, Sy E, Hassan A, Burke M, Mostofsky E, Karsies T. Association of concussion with the risk of suicide: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol. 2019;76(2):144–151. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 11. Xiong Y, Mahmood A, Chopp M. Current understanding of neuroinflammation after traumatic brain injury and cell-based therapeutic opportunities. Chin J Traumatol. 2018;21(3):137–151. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 12. Pazos M, Cinquina V, Gómez A, et al. Cannabidiol administration after hypoxia– ischemia to newborn rats reduces long-term brain injury and restores neurobehavioral function. Neuropharmacology. 2012;63(5):776–783. [PubMed] [Google Scholar]
13. Pazos R, Mohammed N, Lafuente H, et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic–ischemic newborn pigs: Role of 5HT1A and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013;71:282–291. [PubMed] [Google Scholar]
14. Mori M, Meyer E, Soares L, Milani H, Guimarães F, de Oliveira R. Cannabidiol reduces neuroinflammation and promotes neuroplasticity and functional recovery after brain ischemia. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2017;75:94– 105. [PubMed] [Google Scholar]
15. Cheng D, Low JK, Logge W, Garner B, Karl T. Chronic cannabidiol treatment improves social and object recognition in double transgenic APPswe/PS1∆E9 mice. Psychopharmacology. 2014;231(15):3009–3017. [PubMed] [Google Scholar]
16. Hainline B, Derman W, Vernec A, et al. International Olympic Committee consensus statement on pain management in elite athletes. Br J Sports Med. 2017;51(17):1245–1258. [PubMed] [Google Scholar]
17. Costa B, Colleoni M, Conti S, et al. Oral anti-inflammatory activity of cannabidiol, a non-psychoactive constituent of Cannabis, in acute carrageenan-induced inflammation in the rat paw. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 2004;369(3):294–299. [PubMed] [Google Scholar]
18. Costa B, Giagnoni G, Franke C, Trovato A, Colleoni M. Vanilloid TRPV1 receptor mediates the antihyperalgesic effect of the nonpsychoactive cannabinoid, cannabidiol, in a rat model of acute inflammation. Br J Pharmacol. 2004;143(2):247–250. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Costa B, Trovato A, Comelli F, Giagnoni G, Colleoni M. The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2007;556(1-3):75– 83.
20. Kogan N, Melamed E, Wasserman E, et al. Cannabidiol, a major non psychotropic Cannabis constituent enhances fracture healing and stimulates lysyl hydroxylase activity in osteoblasts. J Bone Miner Res. 2015;30(10):1905– 1913. [PubMed] [Google Scholar]
21. Napimoga M, Benatti B, Lima F, et al. Cannabidiol decreases bone resorption by inhibiting RANK/RANKL expression and pro-inflammatory cytokines during experimental periodontitis in rats. Int Immunopharmacol. 2009;9(2):216–222. [PubMed] [Google Scholar]
22. Li D, Lin Z, Meng Q, Wang K, Wu J, Yan H. Cannabidiol administration reduces sublesional cancellous bone loss in rats with severe spinal cord injury. Eur J Pharmacol. 2017;809:13–19. [PubMed] [Google Scholar]
23. Fujii Y, Ozaki N, Taguchi T, Mizumura K, Furukawa K, Sugiura Y. TRP channels and ASICs mediate mechanical hyperalgesia in models of inflammatory muscle pain and delayed onset muscle soreness. Pain. 2008;140(2):292–304. [PubMed] [Google Scholar]
24. Ota H, Katanosaka K, Murase S, Kashio M, Tominaga M, Mizumura K. TRPV1 and TRPV4 play pivotal roles in delayed onset muscle soreness. PLoS One. 2013;8(6):e65751. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. Russo M, Naro A, Leo A, et al. Evaluating Sativex® in neuropathic pain management: A clinical and neurophysiological assessment in multiple sclerosis. Pain Med. 2016;17(6):1145–1154. [PubMed] [Google Scholar]
26. Serpell M, Ratcliffe S, Hovorka J, et al. A double-blind, randomized, placebo controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. Eur J Pain. 2014;18(7):999–1012. [PubMed] [Google Scholar]
27. Harris H, Sufka K, Gul W, El Sohly M. Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on cisplatin-induced neuropathy in mice. Planta Med. 2016;82(13):1169–1172. [PubMed] [Google Scholar]
28. Casey S, Atwal N, Vaughan C. Cannabis constituent synergy in a mouse neuropathic pain model. Pain. 2017;158(12):2452–2460. [PubMed] [Google Scholar]
29. Jadoon K, Tan G, O’Sullivan S. A single dose of cannabidiol reduces blood pressure in healthy volunteers in a randomized crossover study. JCI Insight. 2017;2(12):e93760. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Sultan S, England T, O’Sullivan S. Acute and chronic effects of cannabidiol on haemodynamics in healthy males. Bethesda: 29th annual symposium of the International Cannabinoid Research Society; 2019. [Google Scholar]
31. Spindle TR, Cone EJ, Goffi E, et al. Pharmacodynamic effects of vaporized and oral cannabidiol (CBD) and vaporized CBD-dominant cannabis in infrequent cannabis users. Drug Alcohol Depend. 2020;107937. [PMC free article] [PubMed]
32. Stanley C, Hind W, Tufarelli C, O’Sullivan S. Cannabidiol causes endothelium dependent vasorelaxation of human mesenteric arteries via CB1activation. Cardiovasc Res. 2015;107(4):568–578. [PMC free article] [PubMed] [Google Schola
33. Zuardi A, Cosme R, Graeff F, Guimaraes F. Effects of ipsapirone and cannabidiol on human experimental anxiety. J Psychopharmacol. 1993;7(1S):82–88. [PubMed] [Google Scholar]
34. Zuardi A, Rodrigues N, Silva A, et al. Inverted U-shaped dose-response curve of the anxiolytic effect of cannabidiol during public speaking in real life. Front Pharmacol. 2017;8. [PMC free article] [PubMed]r]
35. Martin-Santos R, Crippa J, Batalla A, et al. Acute effects of a single, oral dose of d9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) administration in healthy volunteers. Curr Pharm Des. 2012;18(32):4966–4979. [PubMed] [Google Scholar]
36. Masataka N. Anxiolytic Effects of Repeated Cannabidiol Treatment in Teenagers With Social Anxiety Disorders. Front Psychol. 2019;10:2466. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
37. Hausswirth C, Louis J, Aubry A, Bonnet G, Duffield R. Y LEM. Evidence of disturbed sleep and increased illness in overreached endurance athletes. Med Sci Sports Exerc. 2014;46(5):1036–1045. [PubMed] [Google Scholar]
