Resumo
A endometriose é uma doença comum em mulheres que é definida por crescimentos extrauterais anormais do tecido endometrial uterino e associada a dor intensa. Em parte, porque mal se com preende como os crescimentos anormais se associam à dor, é difícil aliviar a dor sem recorrer a hormônios ou cirurgia, que muitas vezes produzem efeitos colaterais intoleráveis ou não ajudam. Estudos recentes, dentre eles, em um modelo de rato e fêmeas, mostraram que fibras nervosas sensoriais e simpáticas germinam ramos para inervar os crescimentos anormais. Essa situação, juntamente com o conhecimento de que o sistema endocanabinoide está envolvido na função e disfunção uterina e que canabinóides exógenos já foram usados para aliviar a dor associada à endometriose, sugere que o sistema endocanabinoide está envolvido tanto na endometriose quanto na dor associada, sendo uma possível opção para o manejo de pacientes portadores dessa enfermidade.
Como é caracterizada a doença? (Tipo, causas, sintomas e comorbidade)
A endometriose é definida pela presença de tecido endometrial ”ectópico“ em um local fora do útero. O tecido anormal inclui mais comumente tanto as glândulas endometriais quanto o es troma, mas pode consistir apenas em estroma em alguns casos. Ocorre nos seguintes locais, em ordem descendente de frequência: (1) ovários; (2) ligamentos uterinos; (3) septo retovaginal; (4) fundo de saco; (5) peritônio pélvico; (6) intestinos grosso e delgado, e apêndice; (7) mucosa do colo uterino, vagina e tubas uterinas; e (8) cicatrizes de laparotomia.
A endometriose pode trazer importantes consequências pelas pessoas que são acometidas por ela, pois frequentemente causa infertilidade, dismenorreia (menstruação dolorosa), dor pélvica e outros problemas. O distúrbio é principalmente uma doença de mulheres na vida reprodutiva ati va, mais frequentemente na 3ª e 4ª décadas, afetando aproximadamente de 6% a 10% das mulhe res. Menos frequentemente, a endometriose pode ”invadir“ e se ”espalhar“, comportamentos que frequentemente contribuem para significativas complicações. Por exemplo, a invasão da parede muscular do intestino pela endometriose pode resultar em sintomas intestinais.
Apesar da patogenia da endometriose ter uma difícil compreensão, as origens propostas das le sões endometrióticas são classificadas em duas categorias principais: (1) aquelas que propõem uma origem a partir do endométrio uterino e (2) aquelas que propõem uma origem a partir de células fora do útero, que têm a capacidade de fazer surgir tecido endometrial. As teorias mais aceitas são as seguintes:
A teoria regurgitante propõe que o tecido endometrial se implanta em locais ectópicos, via fluxo retrógrado do endométrio menstrual. A menstruação retrógrada pelas tubas uterinas ocorre regu larmente mesmo em mulheres normais e poderia explicar a distribuição da endometriose dentro da cavidade peritoneal. A teoria das metástases benignas sustenta que o tecido endometrial do útero pode se ”espalhar“ para locais distantes (p. ex., ossos, pulmão e cérebro) através dos vasos sanguíneos e dos canais linfáticos. A teoria metaplásica sugere que o endométrio surge diretamen te do epitélio celômico (mesotélio da pelve ou abdome), a partir do qual são originados os ductos de Müller e por fim o próprio endométrio durante o desenvolvimento embrionário. Além disso, os remanescentes mesonéfricos podem sofrer diferenciação endometrial e gerar tecido endometrial ectópico. A teoria das células-tronco/progenitoras extrauterinas é uma ideia recente que propõe que as célulastronco/ progenitoras da medula óssea se diferenciam em tecido endometrial. A teoria da regurgitação fornece uma explicação plausível para a localização anatômica do tecido endometrial ectópico na grande maioria dos casos. Entretanto, não consegue explicar todos os casos, como a endometriose em mulheres com amenorreia devido a uma variedade de etiologias subjacentes (p. ex., disgenesia gonadal); a endometriose no trato urogenital de homens tratados com altas doses de estrogênio para o câncer de próstata; e a endometriose em locais distantes como o cérebro, o pulmão e os ossos.
Além disso, a incidência relativamente baixa de endometriose, apesar da ocorrência comum de menstruação retrógrada (até 90% das mulheres), sugere que fatores adicionais devem estar envol vidos na patogenia do distúrbio. As análises moleculares têm fornecido meios claros de compre ensão da patogenia da endometriose. Os implantes endometrióticos mostram certas diferenças quando comparados aos endométrios de mulheres sem endometriose. Elas incluem as seguintes: Liberação de fatores pró-inflamatórios, e outros, incluindo PGE2, IL-1β, TNFα, IL-6 e -8, NGF, VEGF, MCP-1, MMPs e TIMPs. Além disso, um aumento na produção de estrogênio pelas células estro mais endometrióticas, devido em grande parte aos altos níveis da enzima-chave esteroidogêni ca, a aromatase, ausente no estroma endometrial normal. Dessa maneira, estrogênio aumenta a sobrevida e a persistência do tecido endometriótico, e os inibidores da aromatase são benéficos no tratamento de endometriose. Uma ligação entre a inflamação e a produção de estrogênio é sugerida pela capacidade de estimulação da síntese local de estrogênios pela prostaglandina E2. A expressão desses fatores contribui para a sobrevivência do tecido endometrial ectópico ao promo ver a invasão e o estabelecimento de redes neurovasculares, e ao diminuir a remoção imune. Além disso, têm sido descritas alterações epigenéticas que levam ao aumento de resposta ao estrogênio e à diminuição de resposta à progesterona, alterações que promovem a proliferação e a sobrevivência endometrial. Essas anormalidades estão presentes não somente no tecido endometriótico ectópico, mas também, embora em menor grau, no endométrio uterino de pacientes com endometriose, sugerindo que haja um defeito fundamental no endométrio.
Vale ressaltar, que foi notada uma associação entre a endometriose e o câncer dos ovários dos tipos de células endometrioides e claras em um grande número de estudos epidemiológicos, com um aumento de aproximadamente três vezes em mulheres com endometriose. Estudos moleculares mais recentes têm demonstrado mutações compartilhadas por genes específicos (PTEN e ARI D1A) nos cistos endometrióticos, endometrioses atípicas e carcinomas associados. Esses estudos sugerem uma origem comum para o tecido endometriótico anormal e para os cânceres ovarianos em alguns casos.
Os sinais e sintomas clínicos da endometriose, geralmente incluem dismenorreia grave, dispareunia (dor na relação sexual) e dor pélvica decorrente do sangramento intrapélvico e das aderências periuterinas. A dor durante a defecação indica envolvimento da parede retal e a disúria resulta do envolvimento da serosa da bexiga. Irregularidades menstruais são comuns, e infertilidade é uma queixa de apresentação em 30% a 40% de mulheres. Quando ocorrer acometimento em localizações atípicas do tecido endometrial, sintomas relacionados aos órgãos acometidos podem provocar outros sintomas, como a dor pleurítica, hemoptise, cefaleias ou convulsões, lesões dolorosas em cicatrizes cirúrgicas com dor, edema e sangramento local. Além disso, embora raros, tumores malignos podem se desenvolver nesse contexto, sugerindo que a endometriose contém um epitélio “de risco”.
Qual a prevalência (e impacto) dessa doença no Brasil e no mundo?
A endometriose é uma enfermidade crônica e benigna que acomete mulheres em idade reprodu tiva e está associada à alta ocorrência de comorbidades, ocasionando aumento nos seus custos financeiros. É difícil determinar a sua prevalência, mas estima-se uma taxa em torno de 10%, sen do que em mulheres não férteis, estes valores podem chegar a índices incrivelmente altos (30% – 60%). Dessa maneira, ela pode ser vista como um problema de saúde pública no Brasil, de forma que não está associada a cultura, raça ou etnia, como ocorre em alguns países. Sua prevalência varia de 5 a 15% das mulheres no período reprodutivo e em torno de 3% na pós-menopausa. Em uma quantidade significativa de mulheres portadoras de endometriose, nota-se que elas são assintomáticas (3 a 22%), mas, apesar disso, na maioria das vezes, as mulheres que possuem en dometriose apresentam sintomas, sendo os principais dor pélvica crônica, dismenorreia, infertili dade, dispareunia de profundidade e sintomas intestinais e urinários cíclicos, como dor ou sangra mento ao evacuar ou urinar durante o período menstrual. Dessa forma, esses inúmeros sintomas impactam diretamente na qualidade de vida dessas pessoas, que muitas vezes acabam estando associado a um impacto financeiro e capacidade de trabalho. Além disso, para diagnosticar a do ença, são necessários exames que muitas vezes são de elevado custo, o que acaba prejudicando um diagnóstico precoce, podendo proporcionar consequências irreversíveis na vida das mulheres acometidas, como a infertilidade por exemplo.
Quais medicações são usadas nessa doença?
O tratamento de escolha vai depender de quão grave são os sintomas, extensibilidade e localiza ção da doença, desejo de engravidar e da idade da paciente. Sendo assim, a pessoa que sofre com a endometriose, pode receber tratamento variados, como o medicamentoso, cirúrgico ou, ainda, a combinação de ambos. A eficácia do tratamento está relacionada com a melhora da dor e das taxas de fertilidade.
Tratamento Clínico
Devem ser considerados no tratamento empírico da endometriose em mulheres com sintomas e exame físico sugestivos já descartadas outras doenças relacionadas à dor pélvica. Este tratamento produz retardo na progressão da doença além de proteção no caso de não haver desejo de engravidar.
Exemplos de medicamentos: Anticoncepcionais orais, Danazol, progestágenos, análogos do GnRH (Leuprorrelina, gossorrelina) e AINE’S.
Tratamento Cirúrgico
As pacientes só receberão tratamento cirúrgico, quando os sintomas relatados forem graves, inca pacitantes, em casos de endometriomas, quando não houve melhora com tratamento convencional com contraceptivos orais ou progestágenos, em distorções/alterações da anatomia das estruturas pélvicas, presença de aderências, quando houve obstrução do trato intestinal ou urinário e em mulheres com infertilidade associada à endometriose. Quando a cirurgia for o tratamento de escolha, ela poderá ser definitiva ou conservadora.
Cirurgia conservadora: está relacionada com destruição dos focos de endometriose e retirada de aderências, restaurando, consequentemente, a anatomia pélvica. Após esse procedimento, é co mum ocorrer uma relevante redução da dor em 6 meses nas pacientes com endometriose míni ma, leve ou moderada submetidas à laparoscopia.
Cirurgia definitiva: está envolvida com a histerectomia com ou sem ooforectomia. Possuindo indi cação quando houver doença grave, permanência de sintomas incapacitantes após terapia medi camentosa ou cirúrgica conservadora, outras doenças pélvicas com indicação de histerectomia e ausência de desejo de engravidar.
Quais os efeitos colaterais e limitações do tratamento atual?
O tratamento da endometriose pode causar inúmeros efeitos adversos para as mesmas. Os efeitos colaterais dos progestagênios são aumento de peso, alteração de humor, diminuição de massa ós sea, associado esse último, principalmente, ao acetato de medroxiprogesterona de depósito. Já os agonistas do GnRH, podem provocar sintomas vasomotores, alterações de humor, e distúrbios na qualidade do sono, como pesadelos e insônia, além disso, ressecamento vaginal, fogachos. Outro medicamento que também pode causar efeitos adversos é o danazol que está associado à efeitos androgênicos, alguns irreversíveis, dano hepático, alterações lipídicas, diminuição de volume das mamas, câimbras, aumento do apetite, rouquidão, ganho de peso, edema e acne.
Quais evidências do tratamento com cannabis nessa doença (sintomas e comorbidades)? (estudos em células/animais e humanos)
Ultimamente, diversas pesquisas vêm mostrando que o Sistema Endocanabinoide formado por uma rede de sinalização endógena que atua fisiologicamente na regulação da homeostase e do metabolismo, está relacionado ao controle dos hormônios e do ciclo menstrual. Dessa forma a endometriose, segundo alguns estudiosos, vem associada à redução de expressão de receptores CB1 e aumento da expressão de receptores TRPV1, acometendo de forma negativa a regulação da homeostase e mantendo um estado inflamação e dor crônica. Os canabinoides, especialmen te o canabidiol (CBD) possui indicação no tratamento da endometriose porque ele tem ação no bloqueio à proliferação celular, previne a migração celular, inibe a neogênese no local da lesão endometrial, bloqueia a síntese de prostaglandinas inflamatórias, modula a resposta imune, e reduz a hipersensibilidade dos nervos locais à dor. Em um estudo em que modelos animais que a endometriose foi induzida cirurgicamente e receberam tratamento com Tetrahidrocanabinol (THC: 2mg/kg) e demonstrou uma redução da hipersensibilidade à dor pélvica, modificando a inervação uterina, além de inibir a formação de cistos endometriais. Outro fator relevante é a presença dos focos inflamados nas lesões endometriais que também corroboram para a somatória da dor.
Dessa maneira, o Sistema Endocanabinoide natural possui milhares de receptores espalhados pelos tecidos do sistema reprodutor, e ao ser tratado com fitocanabinoides (CBD e/ou THC em quantidade mínimas), esses receptores irão ser ativados, gerando os efeitos analgésico e anti-inflamatório.
Isso é evidenciado em algumas publicações como uma que ocorreu em 2019, em que especialistas do Instituto de Pesquisa em Saúde da Universidade de Western Sydney reuniram mulheres australianas (n=458), com idade de 18 a 45 anos, que eram portadoras de endometriose, para determinar quais estratégias elas utilizavam para gerenciar os seus sintomas. Diante disso, essa pesquisa tinha como objetivos determinar a prevalência, a tolerabilidade e a eficácia auto-relatada do uso de produtos de Cannabis em mulheres com a doença.
Sendo assim, a Cannabis foi referida como o tratamento mais eficaz, sendo utilizado por mais de três quartos das mulheres. Entre os benefícios indicados, estão a redução das náuseas, vômitos, dor, e problemas gastrointestinais. Também houve relatos que qualidade do sono melhorou e houve redução de sintomas como depressão e ansiedade. Some-se a isso, uma vantagem também relatada é que o uso da planta reduziu em média 50% do uso de outros medicamentos, como os opioides e ACOS, que geralmente são prescritos para mulheres com endometriose, podendo causar sérios efeitos colaterais.
Estudos em um modelo de ratos com endometriose, fornecem evidências de que os endocanabinóides podem regular a inervação dos crescimentos anormais da doença e que os canabinóides exógenos podem ser eficazes na redução dos sintomas da endometriose. O fato de que o receptor CB1a expressão é maior nos cistos do que no útero saudável dos mesmos ratos sugere que os tratamentos para ativar os receptores CB1 (seja diretamente por agonistas CB1 ou indiretamente aumentando níveis de endocanabinóides) podem ser desenvolvidos com efeitos mínimos na função uterina. Embora o modelo do rato seja paralelo a muitos aspectos da endometriose em mulheres, é claro que existem diferenças significativas. No entanto, quando considerado em conjunto com a história passada de uso bem sucedido de canabinóides para o alívio de dores ginecológicas, e na medida em que descobertas em ratos podem modelar mecanismos de sinais e sintomas relaciona dos à endometriose, o presentes resultados sugerem que as abordagens direcionadas ao sistema endocanbinoide representam uma promissora nova direção para o desenvolvimento de novos tratamentos extremamente necessários para a dor sofrida por mulheres com endometriose.
Angiogênese na endometriose e o sistema canabinóide
Os implantes endometrióticos são amplamente irrigados por vasos sanguíneos, onde fatores an giogênicos estão aumentados no fluido peritoneal de pacientes com endometriose e em endo metriomas ovarianos. Nos últimos anos, alguns estudos tem pesquisado os benefícios do uso de canabinóides na angiogênese. Eles podem causar uma diminuir a vascularização em tumorações, conforme avaliado pela presença reduzida de CD31 positivo em células com enxertos tumorais ex perimentais de glioma, melanoma e câncer de pele não melanoma e células tumorais de pulmão. Além disso, em estudos com tumores experimentais de animais tratados com canabinóides, foram encontrados uma pequena, indiferenciada e impermeável rede vascular, o que contribui para um possível efeito anti-angiogênico. Portanto, vários canabinóides que se ligam a CB1 e / ou recepto res CB2 inibem a sobrevivência e migração das células endoteliais vasculares como parte de sua ação anti-angiogênicas. Entretanto, são necessárias novas investigações para avaliar e descrever de uma forma mais aprofundada, qual seria o papel do sistema endocanabinóide no processo da angiogêse. Pois, é importante que se explore de forma ampla, quais são os mecanismos e a exten são da ação dos endocanabinoides na avaliação de efeitos angiogênicos.
O sistema endocanabinoide e dor relacionada à endometriose
A endometriose geralmente está associada à dor pélvica, como dismenorréia crônica, dor abdominal intermenstrual e pélvica, dor nas costas, disúria, disquezia e dispareunia. Três mecanismos – nociceptivos, inflamatórios e neuropáticos, parecem ser relevantes para a dor pélvica associada à endometriose. Os canabinoides têm sido usados há milhares de anos para fornecer alívio da dor, mas só recentemente eles foram avaliados criticamente em ensaios clínicos. Receptores de cana binoides, endocanabinoides e enzimas que controlam sua síntese e degradação, estão localizadas em vários níveis do neuroeixo, da periferia e SNC. Esses componentes estão presentes no sistema nervoso central em regiões do sistema associadas à dor, como a amígdala, substância cinzenta periaquedutal e o corno dorsal da medula espinhal, apoiando a ideia que eles estão posiciona dos nos locais neuroanatômicos apropriados para regular a dor. O efeito de agentes canabinoides exógenos na endometrios e dor associada em um modelo de rato foi recentemente avaliada por Dmitrievaet al. (2010). Uma imunohistoquímica de fluorescência de dupla marcação revelou que 0,75% das fibras simpáticas positivas para mono-transportador de amina 2 e muitas fibras sen soriais positivas para peptídeo relacionado ao gene da calcitonina nos cistos co-marcados com um anticorpo para o receptor CB1. Além disso, o receptor CB1 pode ser localizado no corpo dos neurônios sensoriais e simpáticos que inervam os cistos, apoiando assim a ideia de que os endo canabinóides podem ser capazes de regular a inervação da lesão. Curiosamente, o tratamento dos ratos com o agonista do receptor CB1 WIN 55212-2 (de 1 para 3 mg / kg) diminuiu hiperalgesia associada à endometriose, em um estudo que observou a gravação da atividade eletromiográfica usando um modelo de reflexo visceromotor à distensão vaginal. Por outro lado, o antagonista do receptor CB1AM251 (de 1 a 3 mg / kg) aumentou a sintomatologia enquanto o antagonista do receptor CB2 AM630 (1 mg / kg) não teve efeito sobre a nocicepção. Estas descobertas sugerem que os canabinóides podem suprimir a hiperalgesia induzida por endometriose por meio do receptor CB1.
Sendo assim, uma nova direção promissora para o desenvolvimento de novos tratamentos para a dor sofrida por mulheres com endometriose, podem surgir desses dados.
