A Uso de Fitocanabinoides no Tratamento da Dor Neuropática.

A dor crônica é uma condição dispendiosa e clinicamente debilitante. Mundialmente prevalente, é considerada um fenômeno biopsicossocial. A dor crônica inclui grande variedade de condições clinicas bastante heterogêneas, e é o sintoma que mais comumente leva os pacientes a procurar atendimento médico. Por ter alta prevalência e, por vezes, não responder satisfatoriamente aos tratamentos convencionais, novas opções estão sempre sendo estudadas para seu tratamento.  Entre as possibilidades atuais, estão uso de fitocanabinóides, um grupo de derivados da Cannabis sativa, que já são utilizados para tratar outras afecções, como a epilepsia refratária.

Um dos principais problemas com dor crônica é que menos da metade dos pacientes, conseguem alivia-la, independentemente do tratamento. Com isso, a dor crônica frequentemente interfere nas atividades cotidianas, incluindo trabalho, responsabilidades em casa, atividades recreativas e sociais, e sono ⁽²¹⁾. Além disso, ela está ligada à depressão podendo gerar sentimentos negativos como de desesperança e desespero.
Sendo assim, indivíduos com dor crônica costumam relatar uma diminuição acentuada da qualidade de vida ^(20,24). A dor crônica pode prejudicar a relação entre os pacientes e suas famílias imediatas e gerar perda de renda devido à interferência com o trabalho. Em um contexto mais amplo, a dor crônica também tem um impacto negativo na sociedade. Estudos mostram que a dor crônica afeta aproximadamente 30 por cento da população adulta nos EUA ⁽²³⁾. Este é um grande número, o que indica que muitos milhões de pessoas são afetadas em todo o mundo. Estes números sugerem um enorme efeito da carga financeira socioeconómica indireta decorrente dos cuidados diretos aos doentes, da perda de rendimentos do trabalho, dos pagamentos de assistência social, etc ⁽²⁴⁾. Vale ressaltar, que uma outra crise social surgiu durante a última década em vários países ocidentais, a epidemia de prescrição de opiáceos ⁽²²⁾.
A prescrição de narcóticos ou opiáceos aumentou drasticamente principalmente devido ao tratamento da dor crônica. Entretanto, diversos efeitos adversos podem ser causados pelo uso destes, principalmente de forma crônica, como exemplo dos efeitos adversos devido ao uso de opioides, temos: depressão respiratória, hipotensão, confusão, potencial de uso abusivo, constipação intestinal, náuseas, vômitos, tontura, cefaleia, sedação, retenção urinária, prurido.  Sendo assim, é importante que novas alternativas de tratamento surjam para tratar esses indivíduos, visando a diminuição da dor do paciente e proporcionar menores efeitos adversos possíveis a estes. 

Uma alternativa para isso, seria o uso de canabinóides. Estudos indicaram que os canabinóides desempenham um papel nos seguintes processos fisiológicos em humanos: plasticidade neuronal, dor, ansiedade, inflamação, função imunológica e regulação metabólica. Além disso, uma pesquisa mostrou que 62% dos usuários licenciados de maconha medicinal nos Estados Unidos relatam dor crônica como o principal motivo de uso ⁽²⁵⁾. Outros resultados indicaram que dores neuropatológicas e musculoesqueléticas são as duas razões mais comuns pelas quais os indivíduos que sofrem de dor crônica escolhem a cannabis medicinal como analgésico alternativo ⁽²⁶⁾. Além disso, diversos outros estudos de revisões sistemática, evidenciam que o uso de canabinoides parece ser um tratamento promissor para dor crônica ^(27,28), como por exemplo doenças neuropáticas periféricas, associada à Diabetes Mellitus, possibilitando o seu uso como agente farmacológico principal ou adjuvante (atuação farmacológica sinérgica), possibilitando um menor uso abusivo de opioides e servindo como um tratamento opcional para pacientes que são refratários aos tratamentos convencionais.
Ademais, diversos estudos clínicos também evidenciam a utilidade de canabinoides como tratamento da dor crônica. Em Israel, 3 estudos abertos recentes avaliaram o uso de cannabis em pacientes, por 6 meses, num ambiente clínico. ^(31,32,33). No primeiro, 176 participantes usando cannabis para dor crônica intratável relataram uma diminuição e interferência da dor de forma significativa, e 32 de 73 indivíduos tiveram o uso de opioides descontinuados aos 6 meses ⁽³³⁾. Na segunda, de 344 idosos com câncer que usaram opioides na linha de base, 36% descontinuaram o uso e 9,9% diminuíram sua dosagem ⁽³²⁾. Na terceira, realizada com 901 idosos com condições mistas, 114 descontinuaram o uso de opioides e 29 reduziram a dosagem ⁽³³⁾. O estudo atual e a natureza consistente destes resultados observacionais fornecem nuances adicionais para o debate em curso sobre o valor analgésico da cannabis parador crônica, bem como um substituto potencial para opioides ou outras drogas ⁽³⁴⁾.

História medicinal da Cannabis

O uso de cannabis para fins medicinais data utilização há mais de 4000 anos. Seu uso como analgésico foi documentado desde os primórdios da civilização, havendo, também registros de que a cannabis era amplamente usada na medicina chinesa: dores reumáticas, constipação intestinal, distúrbios do aparelho reprodutor feminino, malária e outros. No início da era cristã, Hua T’o, o fundador da cirurgia chinesa (110 – 207 DC), usava um composto da planta, tomado com vinho, para anestesiar pacientes durante as operações cirúrgicas. Na Índia, o uso médico e religioso da cannabis provavelmente começou juntos por volta de 1000 anos aC. a planta era usada para inúmeras funções, tais como: analgésica (neuralgia, dor de cabeça, dor de dente), anticonvulsivante (epilepsia, tétano, raiva), hipnótica, tranquilizante (ansiedade, mania, histeria), anestésico, anti-inflamatório (reumatismo e outras doenças inflamatórias) e estimulante do apetite ⁽³⁾. Nas Américas, o uso de cannabis provavelmente começou na América do Sul. No século XVI, as sementes da planta chegaram ao Brasil; trazidos por escravos africanos, principalmente angolanos, e seu uso era bastante comum entre os negros da zona rural nordestina. A maioria dos sinônimos de cannabis no Brasil (maconha, diamba, liamba e outros) tem sua origem na língua angolana. Há relatos do uso de cannabis em rituais religiosos populares daquela região, principalmente o ‘Catimbó’, que inclui culto a divindades africanas e presume o valor da planta para a prática mágica e tratamento de doenças. No meio rural, há relatos de uso de maconha para dores de dente e cólicas menstruais ^(2-4).
No final do século XX, com os avanços dos estudos relacionados aos canabinoides, muito do que foi relatado na história da Cannabis, está sendo comprovada através da ciência, com muitos resultados que sugerem o uso da Cannabis medicinal, para certas patologias, como algo promissor. Sendo assim, quase 20 anos de dados clínicos apoiam o uso de curto prazo de cannabis para o tratamento da dor neuropática. Durante esse tempo cerca de uma dúzia de estudos duplo-cego randomizado, controlado por ensaios com placebo, demonstraram alívio significativo da dor em relação ao placebo, com resultados e perfis de tolerabilidade comparáveis ​​as atuais terapias farmacológicas. Os dados incluem várias rotas de administração da cannabis, com diferentes proporções de canabinoides e pacientes com diversas etiologias de dor neuropática e sugere potencial para uma ampla gama de aplicações de cannabis medicinal. Entretanto, mais estudos são necessários para desvendar os compostos da Cannabis Sativa e como ela pode agir no sistema endocanabinóide. Atualmente já se utilizam na clínica fármacos que ativam os receptores canabinóides CB1 e CB2: Cesamet® (nabilone), Marinol® (dronabinol e Δ9- THC), Cannador (canabidiol) e Sativex® (spray nasal de Δ9- THC e canabidiol). Os dois primeiros reduzem as náuseas e os vómitos induzidos pela quimioterapia, o Marinol® estimula o apetite, enquanto o Sativex® é utilizado no alívio sintomático da dor neuropática em adultos com esclerose múltipla ou com neoplasias em fase avançada ^(29,30). 

Sistema endocanabinoide e gerenciamento da dor

A função primária do sistema endocanabinoide em humanos é manter a homeostase, que inclui a regulação da dor e inflamação. O sistema endocanabinóide é parte integrante do funcionamento fisiológico normal em humanos e tem sido associada à patologia de várias condições neurológicas. Tradicionalmente para adquirir o extrato da Cannabis, é utilizado uma preparação de planta derivada da Cannabis sativa, possuindo relatos desde à antiguidade do uso de canabinóides para efeitos medicinais ³⁵.

Os canabinóides atuam nos receptores canabinoides localizados em neurônios no SNC e SNP, também atuam nas células imunológicas e outras células não neuronais localizadas no cérebro, medula espinhal e periferia ^{(1, 7)}. O receptor CB1 é expresso principalmente no cérebro e é também encontrado em terminais pré-sinápticos de nociceptores periféricos, e neurônios no gânglio da raiz dorsal e medula espinhal ^{[1, 7, 9 – 11]}. É classificado como um receptor acoplado a proteína G. A ativação do receptor pré-sináptico CB1 resulta na inibição do influxo de cálcio e na diminuição da liberação do neurotransmissor primário, reduzindo assim e /ou modulando a transmissão nociceptiva. Os neurotransmissores típicos afetados são GABA e glutamato; no entanto, acetilcolina, norepinefrina, dopamina, 5-HT e outros foram implicados ^{(1, 7, 11, 12)}. Ademais, a atividade do receptor CB1 também regula a dor por meio da ativação de vias inibitórias descendentes na substância cinzenta periaquedutal e núcleo da rafe, agindo no sistema límbico para modular a integração do componente afetivo da dor ^{(1, 12,13)}.

O receptor CB2, também, é identificado como um receptor acoplado à proteína G. Receptores CB2 são geralmente encontrados em sistemas imunológicos e células não neuronais (macrófagos, micróglia e astrócitos) e em tecidos com função imunológica (baço, amígdalas, pulmão, testículos e cérebro) ^{(1, 6, 7 ,16, 17)}. Receptores CB2 funcionam em estreita conjunção com os receptores CB1 para modular os efeitos nociceptivos em níveis periféricos, espinhais e supraespinhais ⁽¹⁾. A ativação do receptor CB2 diminui a liberação de citocinas inflamatórias (interleucinas, interferon gama e fator de necrose tumoral alfa), resultando em redução de inflamação, nocicepção e hiperalgesia ^{(1, 7)}. Através de uma variedade de mecanismos e interações complexas, os receptores de canabinoides desempenham um papel importante na transmissão fisiológica, percepção emocional, neuromodulação e imunomodulação da dor neuropática e crônica ^{(1, 14 – 17)}. Modelos animais ilustraram os papéis complexos CB1 e receptores CB2 têm no desenvolvimento de dor neuropática. 

Estudos em camundongos mostraram que a deleção seletiva de receptores CB1 periféricos aumentaram a dor neuropática e reduziu os efeitos analgésicos dos canabinóides sistêmicos ⁽¹⁸⁾. Curiosamente, a deleção global do receptor CB1, afetou comportamentos semelhantes a ansiedade e depressão, implicando um papel do receptor CB1 na modulação da composição afetiva na presença de dor ^{(1, 12, 19)}.  Já a supressão do receptor CB2 global aumentou as manifestações de dor neuropática em modelos animais, enquanto a superexpressão do receptor CB2 no SNC, reduziu as manifestações de dor neuropática ^(1,16). Além disso, o aumento da expressão do receptor CB2 foi demonstrado em resposta à ativação de células imunes e lesões de nervos periféricos.

Endocanabinóides

Endocanabinóides são transmissores de lipídios que são naturalmente produzidos pelo corpo e que se ligam a receptores canabinoides localizados central e perifericamente [30, 31] Eles são gerados da clivagem do fosfolipídio da membrana pós-sináptica precursores em um homem “sob demanda” e “dependente da atividade” ner e agir nos receptores pré-sinápticos CB1 por meio de um mecanismo retrógrado de sinalização. Anandamida (AEA), é um endocanabinóide humano que age nos receptores CB1, CB2 e TRPV1. Ela é encontrada em grandes quantidades no cérebro e supostamente desempenha um papel na regulação do sono, relaxamento, alimentação, memória, neuroproteção e imunomodulação. Os endocanabinóides são libertados pelos neurónios pós-sinápticos despolarizados e dirigem-se para os terminais pré-sinápticos onde activam os receptores CB1, através dum mecanismo de sinalização retrógrada. O efeito geral é uma diminuição na libertação de neurotransmissores excitatórios como o glutamato. Os níveis de endocanabinóides aumentam após lesão nervosa, em regiões específicas do cérebro, como a substância cinzenta peri-aquedutal e RVM (medula ventromediana rostral), estruturas implicadas na modulação descendente da dor.

Métodos

Via de administração? Ensaio clínico?

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