Introdução
O estado físico e/ou psicológico causado pela ação recíproca entre um organismo vivo e um fármaco é denominado farmacodependência (120). O impulso irreprimível de usar o fármaco, de forma contínua ou periódica, a fim de experimentar seus efeitos psíquicos e evitar o mal-estar induzido pela sua privação, caracterizam a farmacodependência. Essas características persistem mesmo após evidências de efeitos prejudiciais à saúde do usuário. Além disso, indivíduos farmacodependentes apresentam alterações comportamentais e desprezam fontes alternativas de prazer. Vale ressaltar, porém, que nem todos os usuários de droga são, de fato, dependentes. O desenvolvimento da dependência, e dos prejuízos fisiológicos, psicológicos e sociais que podem ou não acompanhá-la, ocorre, normalmente, após exposições repetitivas e uso prolongado.
Mais do que o prazer e a euforia gerados pelo uso inicial de uma determinada substância, são os efeitos progressivos, a longo prazo, que parecem mediar as patologias fisiológicas e psicológicas relacionadas ao abuso de determinadas substâncias psicoativas. Os fatores que podem levar ao abuso e a dependência de drogas são variados, podendo ser de origem biológica, psicológica, sócio-cultural ou ainda envolver todos ou alguns destes fatores. Sabe-se, porém, que essa capacidade está relacionada à ativação das áreas neurais relacionadas aos reforçadores naturais, tais como alimento, água e sexo, sendo que todos têm o efeito comum de aumentar a probabilidade de ocorrência de comportamentos diretamente a eles associados 11.
Dependência Química
A dependência às drogas pode ser definida como uma síndrome comportamental, com fatores neurobiológicos, que resulta no consumo compulsivo de drogas, com recaídas frequentes. Esse comportamento é comum, pode ocorrer mesmo depois de muitos anos de abstinência e está associado a consequências desastrosas para o indivíduo, incluindo a morte. A compulsão pelo uso da substância relacionada ao reforço positivo (prazer) para a continuidade do uso é considerada o componente psicológico da dependência, sendo, por alguns autores, diferenciada da dependência física e da síndrome de abstinência. A dependência constitui-se de três elementos – a substância, o indivíduo e o contexto ambiental sócio-econômico – e não é um processo que se instala repentinamente no individuo sendo, na verdade, um processo contínuo, constituído de cinco etapas gerais: (1) aquisição, relacionada aos mecanismos neurais de reforçamento e o poder inerente da droga em gerar dependência; (2) manutenção, formação do hábito de consumir a droga; (3) retirada, interrupção do consumo da droga; (4) compulsão, associada ao intenso desejo de se obter e consumir a droga após sua retirada; e (5) recaída, retomada do comportamento de busca e auto-administração da droga. Essa divisão tem uma finalidade fundamentalmente didática, uma vez que as diferentes etapas se sobrepõem consideravelmente em relação à sintomatologia observada, aos componentes neuroquímicos e fisiológicos que subsidiam as respostas detectadas, assim como às áreas cerebrais ativadas. (13*)
O conhecimento do circuito de recompensa, nos anos 50, levou ao entendimento da dependência através de sua ação neuroquímica. Muitos estudos tem buscado elucidar os mecanismos e sistemas que medeiam o reforçamento positivo durante a aquisição da dependência. O principal sistema envolvido é a via dopaminérgica mesocorticolímbica, relacionada com o controle das emoções e padrões comportamentais. Essa via, com origem na área tegmental ventral do mesencéfalo (VTA), projeta para o estriado ventral, incluindo o núcleo accumbens (NAc) e outras regiões do sistema límbico, como a amígdala e o septo, assim como para diferentes áreas corticais pré-frontais. Esta via de neurotransmissão dopaminérgica é também conhecida como via reforçadora, do prazer ou das emoções. (11*)
Na verdade, o aumento na disponibilidade extracelular de DA no NAc está intimamente relacionado ao comportamento de auto-administração e aos processos de reforçamento positivo que, por sua vez, subsidiam a aquisição da dependência por várias drogas psicoativas. As propriedades da transmissão dopaminérgica, no NAc e no córtex pré-frontal, são mais consistentes na motivação e no reforçamento positivo, e portanto, o NAc atuaria como uma interface entre a motivação e a ação. Atualmente sabe-se que outros neurotransmissores podem ser fundamentais para farmacodependência, como a serotonina (5-HT), o glutamato e o GABA. Ademais, o eixo HPA também é alterado por drogas de abuso, podendo os hormônios por ele liberado exercer um efeito importante sobre os mecanismos envolvidos na dependência, em especial a recaída.
Influência do Sistema Endocanabinóide na Dependência Química
Os canabinóides e os compostos que estimulam a neurotransmissão endocanabinóide parecem influenciar o efeito de diversas drogas de abuso, a exemplo da cocaína. Ademais, os receptores canabinóides também estão localizados nas principais regiões cerebrais relacionadas à dependência, como a VTA, o NAc e o córtex pré-frontal. Portanto, o ECS pode modular os efeitos reforçadores primários das drogas de abuso e esta habilidade parece depender da liberação de eEC na VTA. No estriado, os receptores canabinóides estão localizados nos terminais pré-sinápticos de neurônios glutamatérgicos e GABAérgicos e, também, nos terminais pós-sinápticos GABAérgicos. Quando estas células são despolarizadas, os eECs podem ser liberados no NAc e na VTA, onde atuam como mensageiros retrógrados, modulando a neurotransmissão excitatória (glutamatérgica) e inibitória (GABAérgica) que controla os neurônios dopaminérgicos da via mesocorticolímbica. Esta via dopaminérgica possui uma função bem estabelecida nos efeitos reforçadores das drogas de abuso. A administração de agonistas dos receptores CB1 e a administração de cocaína, são capazes de aumentar as concentrações de DA no NAc. Em humanos, o uso de Δ9THC resultou no aumento da neurotransmissão dopaminérgica ou ainda não teve efeito. O bloqueio dos receptores canabinóides, por sua vez, reduziu os efeitos reforçadores de drogas de abuso como opiáceos, nicotina, álcool e cocaína, indicando o envolvimento do ECS nos mecanismos neurobiológicos da dependência. De fato, o tratamento de indivíduos com o antagonista do ECS rimonabant reduziu as respostas neuronais à recompensa. Entretanto, o uso de antagonistas canabinóides, como o rimonabant, foi abandonado devido à associação deste tratamento com o aumento de casos de depressão e suicídio.
Além disso, a administração de cocaína foi capaz de aumentar as concentrações de AEA no CNS, enquanto que o bloqueio dos receptores CB1 atenuou a hiperatividade da DA induzida pela administração de cocaína no NAc. Neste sentido, a administração crônica de cocaína induziu uma diminuição modesta, porém significativa, nos níveis de 2-AG em estruturas do sistema límbico.
Vale ressaltar que, os primeiros achados são de estudos post mortem, por isso, ainda não está claro se esses dados refletem as reais alterações nos níveis de eECs ou alterações agudas na formação de eECs. Além disso, esses estudos consideraram um regime de administração não-contingente, o que pode produzir efeitos neuroquímicos diferentes do que realmente ocorre no regime de auto-administração de livre escolha. Sendo assim, mais estudos são necessários para se determinar a forma como os níveis de eECs são afetados pelo regime de administração. Atualmente, os diferentes aspectos envolvidos na dependência a drogas de abuso em humanos podem ser avaliados em estudos comportamentais com modelos animais. Estes modelos podem fornecer resultados valiosos para o melhor entendimento dos diferentes fatores que contribuem para os efeitos de drogas psicotrópicas.
Estudos que evidenciam o potencial terapêutico do CBD no combate a dependência química de determinadas drogas
Álcool
Um primeiro estudo em camundongos machos C57BL / 6J, uma espécie que prefere o etanol, demonstrou que a administração de CBD reduziu propriedades de reforço, motivação e recaída do etanol 2. Doses crescentes de CDB (30, 60 e120 mg / kg) administrado por via intraperitoneal (ip) progressivamente diminuiu a preferência de etanol (de 75% para 55%) e a ingestão (de cerca de 6 g de etanol puro / kg de peso corporal / dia a 3,5 g / kg /dia) em um paradigma de escolha de duas garrafas (água versus 8% de etanol solução). Os resultados foram confirmados em um paradigma operante em quais ratos tiveram que apertar uma alavanca para obter acesso a 36 mL de 8% solução de etanol. No paradigma operante, os animais tinham que trabalhar (pressione uma alavanca) para obter acesso ao etanol; isso é útil para avaliar motivação para beber etanol, porque o preço a pagar (esforço) pode ser aumentado pelo experimentador.
No contexto deste operante paradigma que inclui uma fase de desvanecimento da sacarina,a administração da micropartícula de liberação controlada por CBD subcutânea(sc) formulação (30 mg / kg / dia) reduziu significativamente o número de prensas ativas da alavanca em cerca de 40%. Também reduziu a motivação para beber etanol em cerca de 50% em um esquema de proporção progressiva e recidiva em cerca de 30% após uma sessão de extinção com uma dose de 120 mg / kg. Além disso, o CBD reduziu 3,0 g / kg de hipotermia induzida por etanol e 4,0 g / kg de etanol com convulsões induzidas, mas não teve qualquer efeito sobre a concentração de etanol no sangue.
O tratamento com CBD foi associado com mudanças na expressão gênica de alvos-chave intimamente relacionados ao Transtorno por uso de Álcool (TUO). Uma única administração de CBD (30 mg / kg / dia, SC), durante a administração oral de etanol, diminuiu a expressão gênica de Oprm1,GPR55 e receptor CB1 no nucleus accumbens (NAc), enquanto a expressão do receptor CB2 foi aumentada; também diminuiu a expressão gênica do gene que codifica tirosina hidroxilase (TH). Em um segundo estudo, os mesmos autores testaram o efeito do CBD (20 mg / kg sc), da naltrexona (0,7 mg / kg, oral), e de sua combinação em ratos machos C57BL / 6J, usando o mesmo paradigma operante 3. Eles descobriram que a combinação de CBD e naltrexona reduz consumo de etanol e motivação para beber etanol mais eficientemente do que qualquer um dos medicamentos administrados isoladamente.
Além disso, estudos experimentais descobriram que o CBD reduz o nível geral de consumo de álcool em modelos animais com TUO, reduzindo a ingestão de etanol, motivação para etanol, recaída, ansiedade e impulsividade. Além disso, o CBD reduz a esteatose e fibrose no fígado, relacionadas ao consumo de álcool, reduzindo o acúmulo de lipídios, estimulando a autofagia, modulando a inflamação, reduzindo o estresse oxidativo e induzindo a morte de células estreladas hepáticas ativadas. Finalmente, o CBD reduz os danos cerebrais relacionados ao álcool, evitando a perda neuronal. Portanto, o CBD pode reduzir diretamente o consumo de álcool em indivíduos com TUO.
Dessa forma, segundo os estudos, o CBD possui propriedades antioxidantes e imunomoduladores, constituindo recursos adicionais e valiosos na obtenção de redução de danos em indivíduos com TUO, por meio de uma redução ou mesmo uma prevenção de danos ao fígado ou cerebral, relacionado ao consumo crônico de álcool. Isso e=é muito relevante, pois, embora estratégias farmacológicas específicas de redução de danos tenham sido desenvolvidas anteriormente no uso de outra substância, em particular no distúrbio de uso de opioides, nenhuma outra droga tem sido usada atualmente no Transtorno por Uso de Álcool (TUO), com o propósito específico de reduzir os danos relacionados ao consumo de álcool.
Heroína (opióides)
De acordo com um estudo, de um ensaio clínico duplo-cego randomizado, no qual pacientes que abusavam do uso de heroína foram aleatoriamente designados para receber 400 mg de CBD, 800 mg de CBD ou placebo correspondente (apenas excipientes), foram observados resultados que evidenciaram que a administração de 400 mg ou 800 mg de CBD reduziu o desejo e a ansiedade induzidos por estímulos em indivíduos abstinentes de heroína, sugerindo um papel potencial para CBD para aliviar os sinais e sintomas clínicos críticos para o ciclo contínuo de vício. O CBD também tendeu para reduzir as medidas fisiológicas de reatividade ao estresse, como aumento da frequência cardíaca e níveis de cortisol. É importante ressaltar que a administração de CBD (em 400 mg ou 800 mg) foi associado apenas a efeitos adversos leves. (1*)
Cocaína e Crack
Em um estudo longitudinal, observou-se que o uso intencional de cannabis para controlar o uso de crack, foi associado a períodos subsequentes de redução do uso de crack em uma amostra da população de uma comunidade de uma instituição de dependentes químicos no Canadá. Curiosamente, foi apenas o período após o uso intencional de cannabis que foi positivamente associado à diminuição da frequência de uso de crack. Consistente com a hipótese de substituição4, a frequência de uso de cannabis aumentou durante e após o primeiro uso intencional relatado de cannabis para reduzir o uso de crack. No entanto, as frequências do uso de cannabis foi maior nos períodos posteriores em comparação com os níveis basais, demonstrando uma tendência de que durante os períodos do uso de cannabis foi relatada uma redução do uso de crack. Sendo assim, essas descobertas estão em linha com resultados anteriores de estudos observacionais, incluindo um pequeno estudo de série de casos do Brasil que acompanhou 25 indivíduos em busca de tratamento com transtornos do uso de crack que relataram o uso de cannabis para reduzir os sintomas do desejo relacionados ao crack.
Ao longo de um período de acompanhamento de nove meses, a maioria (68%) parou de usar crack. Além disso, semelhante a esse estudo, o uso de cannabis atingiu o pico durante os primeiros três meses de acompanhamento, apenas com uso ocasional de cannabis, relatado nos seis meses restantes de acompanhamento5. Estudos qualitativos entre usuários de crack na Jamaica e no Brasil também indicam que a cannabis é freqüentemente usada como uma estratégia de automedicação para reduzir o desejo e outros efeitos indesejáveis de crack (por exemplo, sentimentos de paranóia e ansiedade) que por sua vez resulta em diminuição do comportamento de busca de cocaína e de crack7. Por outro lado, outros estudos revelaram que uso de cannabis a longo prazo pode aumentar o desejo e o risco de recaída entre indivíduos com transtornos por uso de polifármacos6, sugerindo que os padrões de uso e dependência de cannabis, e o momento da automedicação com cannabis pode desempenhar um papel na explicação dos diferentes resultados entre os estudos. 8
Portanto, opções terapêuticas viáveis e eficazes para o uso de crack e cocaína são urgentemente necessários. Com base na evidência emergente de alguns estudos, há várias vantagens para a aplicação de agentes canabinóides que tornam as intervenções terapêuticas relativamente fáceis e viáveis. Nenhum dos produtos fitocanabinóides – ou seja, à base de THC ou CBD- apresentam alto risco de abuso ou efeitos adversos (por exemplo, overdose ou desvio); além disso, eles oferecem opções para várias vias não invasivas de administração (por exemplo, oral ou nasal) e, portanto, podem ser facilmente fornecido administrado. 9
Visão geral do vício e tratamento atual para dependentes químicos
Os indivíduos que sofrem de transtornos de dependência passam por vários estágios de suas doenças, cada um dos quais é caracterizada por estados neurobiológicos específicos. O uso de determinadas substâncias e intoxicação produzem efeito psicoativo e viciante, agindo no sistema de recompensa do cérebro. Durante a fase de intoxicação, as drogas modulam uma série de sistemas de neurotransmissão, como dopamina, opioides endógenos, serotonina e norepinefrina. Esses eventos bioquímicos são corresponsáveis pelos efeitos fisiológicos e comportamentais observado em abusadores (por exemplo, euforia, inquietação e taquicardia). A abstinência precoce em pacientes dependentes resulta em efeitos psicológicos e clínicos que são opostos aos encontrados durante a fase de intoxicação. Sendo assim, a retirada aguda pode incluir sintomas que variam de acordo com o tipo de medicamento. (10*)
Embora esforços científicos significativos tenham sido desenvolvidos nas últimas décadas no desenvolvimento de intervenções que possuem como alvo interromper e tratar diferentes fases do ciclo do vício, suas taxas de sucesso foram limitadas. Abordagens psicossociais têm sido amplamente utilizadas para ajudar os pacientes a alcançar melhores resultados após a cessação da droga. Além disso, a maior parte dos medicamentos disponíveis para tratar a dependência (por exemplo, álcool e nicotina) tiveram efeitos baixos a moderados sobre resultados de recaída. As opções de tratamento que foram exploradas, que incluem ensaios de medicamentos conhecidos por regular a neurotransmissão, como antidepressivos, anticonvulsivantes, e antipsicóticos, sendo objetos de vários sistemas de revisões de IC, não demonstraram sua eficácia em melhorar os resultados.
Com esses desenvolvimentos e desafios em mente, um senso persiste dentro da comunidade científica para a identificação de novos compostos que ajudarão os pacientes a iniciar a abstinência e evitar recaídas. Portanto, esforços significativos de pesquisas ainda são necessários para avaliar plenamente o desenvolvimento do CBD como uma potencial terapia para transtornos de dependência química. Até o momento, a evidência aparece para, pelo menos, apoiar um potencial tratamento benéfico para abuso de opioides, crack, álcool, cocaína e nicotina.
O fato de que pacientes com transtornos por uso de substâncias frequentemente apresentam vários sintomas psiquiátricos e médicos que são reduzidos pelo CBD – sintomas como ansiedade, humor, insônia e dor – também sugere que o CBD pode ser benéfico para o tratamento de comorbidades em indivíduos que são dependentes químicos. Dessa maneira, quanto mais esforços de pesquisa forem direcionados para estudar as propriedades dos canabinóides, melhor será a forma de alavancar as propriedades potencialmente benéficas dos canabinóides, para desenvolver um tratamento mais direcionado para futuras intervenções nessa população.
REFERÊNCIAS
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