Introdução
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que apresenta uma síndrome demencial, caracterizada por um declínio cognitivo e prejuízo de funcionalidade, reduzindo as capacidades sociais e laborais daqueles que são afetados.
A doença foi descrita por Alois Alzheimer, em 1906, em uma paciente de 51 anos através do diagnóstico clínico. Após a morte da paciente, ele examinou o cérebro da mesma e identificou modificações que caracterizam a doença hoje em dia.
Podemos identificar e classificar a DA em três estágios clínicos diferentes:
● Leve: perda de memória a curto prazo, déficits sutis na aprendizagem e comunicação; desorientação espacial
● Moderado: declínio da memória; prejuízo em realizar tarefas diárias e no controle emocional
● Grave: comprometimento severo das habilidades cognitivas, fala gravemente prejudicada, incapacidade de reconhecer pessoas familiares, perda de controle sobre o funcionamento do corpo.
E em dois tipos:
● Precoce: quando ocorre em pessoas com 40 anos a 50 anos.
● Tardio: quando ocorre em pessoas acima dos 65 anos, que é o tipo mais comum
Além disso, ela se apresenta nas formas:
● Esporádica: a mais comum, de caráter poligênico, com forte relação com o gene APOE.
● Familiar: autossômica dominante, associado aos genes APP, PSEN1 e PSEN2.
Epidemiologia
A DA é a causa mais comum de demência, com cerca de 40 milhões de pessoas afetadas pelo mundo atualmente, e a estimativa é que 1 a cada 85 pessoas tenha a doença em 2050. No Brasil, há cerca de 1,2 milhões de casos, sendo a maior parte sem diagnóstico. A progressão da doença aumenta de forma exponencial com a idade, dobrando a cada 5 anos de vida em pacientes com mais de 60 anos.
É a principal causa de morbidade e mortalidade na população idosa, sendo fatores de risco doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes, hiperpidemia, tabagismo, idade, sexo, baixa escolaridade, depressão e alteraçãos genéticas. A maior parte dos casos ocorre de forma esporádica e apenas 5% é hereditário oriundos de mutações autossômicas dominantes.
Fisiopatologia
Os principais achados da fisiopatologia da DA é o acúmulo progressivo de duas proteínas, a beta amilóide e a tau. O peptídeo beta amilóide se acumula na parte extracelular e então se formam placas amilóides, principalmente nas regiões do hipocampo, amígdala e neocórtex. Já a proteína Tau, o acúmulo é intracelular, o que forma emaranhados neurofibrilares.
Tanto as placas quanto os emaranhados parecem contribuir para a disfunção neural, demonstrando perda da ligação sináptica e atrofia cerebral. Além disso, desencadeiam uma resposta inflamatória da microglia e dos astrócitos, levando a ativação de cascastas inflamatórias e consequente lesão oxidativa
O aparecimento do beta amilóide é um crítico iniciador para o desenvolvimento da DA. O depósito de tau aparece em degenerações lobares frontotemporais, paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal, sem que ocorra o depósito de beta amilóide. Ou seja, apenas o depósito anormal de tau no cérebro não é um estímulo suficiente para deposição de beta amiloide.
Os fatores responsáveis pelo surgimento da DA esporádica ainda não foram bem elucidados, entretanto tem-se fortes evidências de que a presença do genótipo da Apolipoproteína E (APOE) está relacionado com o surgimento da doença. Já a DA familiar é causada por mutações da proteína precursora de amilóide (APP) ou em genes que codificam presenilina 1 e 2 (PSEN1 e PSEN2), responsáveis pelo processamento de APP. Essas enzimas possibilitam a atividade da g-secretase, que faz a clivagem de APP em peptídeos b-amilóides. Mutações em PSEN1 e/ou PSEN2 causa a mais comum e agressiva forma da DA familiar. Na via amiloidogênica, há clivagem em dois passos do APP: b-secretase e g-secretase, resultando na produção de beta amiloides. Mutações em APP ou nas enzimas do seu processamento levam a super produção de beta amilóide, o que resulta na deposição e formação das placas amilóides.
A neurodegeneração induzida por beta amiloides também se relaciona com os níveis elevados de glutamato, na perda de neurônios colinérgicos em áreas do cérebro relevantes para processamento de memória e a diminuição da acetilcolina, além de induzir estresse oxidativo.
Quadro clínico
Deve-se analisar no paciente se o mesmo apresenta dificuldades em mais de um domínio cognitivo. Apresentar déficit na memória é um indicativo obrigatório para o diagnóstico da doença, e em geral, a perda é episódica recente. Outros indicativos cognitivos seriam: orientação tempo-espacial, linguagem, função executiva, praxia, velocidade de pensamento, função visuoespacial.
Ademais, o paciente pode apresentar outras comorbidades como depressão, apatia, irritabilidade e anosognosia, que é quando o paciente perde a noção do próprio estado da doença, alterações comportamentais e agitação psicomotora.
Diagnóstico
Para concluir o diagnóstico, deve-se analisar as alterações cognitivas, comportamentais e funcionais, excluindo outras causas, como por exemplo a pseudodemência derivada da depressão, o diagnóstico é essencialmente clínico. De primeira estratégia, aplica-se o Mini Exame do Estado Mental (MEEM), além da fluência verbal, teste do desenho do relógio e o Montreal Cognitive Assessment (MoCA), para pacientes com alta cognição.
Os exames complementares incluem tomografia, para eliminar formas reversíveis de demência como no tumor cerebral, exames de função tireoidiana, vitamina B12, ácido fólico, sífilis e HIV, e a ressonância magnética, o mais indicado pois fornece mais informações precisas da DA. Na ressonância, é possível analisar uma atrofia cortical predominante nos lobos temporal e parietal, além da dilatação dos ventrículos laterais e alargamento dos sulcos corticais temporais. Por fim, também pode se coletar o líquor para analisar o nível de beta amilóide (apresenta-se baixo) e de proteína tau (apresenta-se alto).
Tratamentos Convencionais
O tratamento não farmacológico da DA consiste em motivar o contato social, exercícios físicos, atividades produtivas e criativas.
Já no tratamento farmacológico, as intervenções com agentes neuroprotetores ajudam no retardo da progressão da doença nos estágios iniciais, com objetivo de evitar os sintomas. A mesma lógica é aplicada nos casos leve e moderado, para retardar e amenizar os sintomas, e nos casos graves, aliviar sintomas.
Devido a complexa patologia da DA, não se tem um tratamento capaz de reverter ou parar a progressão da doença, apenas tratamentos combinados que visam aliviar certos sintomas. Os tratamentos mais utilizados atualmente são:
a) Inibidores de acetilcolinesterase: donepezil, galantamina, rivastigmina
São utilizados para aumentar o tônus colinérgico, melhorando o desempenho cognitivo apenas em pacientes com DA moderado ou leve, sendo o tratamento de curto prazo (de 1 a 5 anos). Os efeitos colaterais incluem diarreia, vômito, insônia, fadiga e tontura.
b) Antagonistas dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); memantina
A memantina é o único composto anti-glutamatérgico aprovado para o tratamento da DA. Ele reduz a neurodegeneração excitotóxica do glutamato, não tendo efeito sobre a função cognitiva, mas melhora a qualidade de vida diária nos estágios moderado e grave da doença.
c) Drogas anti-inflamatórias
AINEs têm sido utilizados para tratar a neuroinflamação. Alguns estudos apontam que esses remédios oferecem alguma proteção contra a AD, entretanto, apenas até certo ponto e se o tratamento começar anos antes dos primeiros sintomas de demência.
Os mecanismos de ação do CBD na Doença de Alzheimer
O CBD possui propriedades neuroprotetoras, antiinflamatórias e antioxidantes, além de inibir a expressão de FAAH. Em estudos in vitro, o CBD mostrou propriedades antioxidantes e ofereceu neuroproteção contra neurotoxicidade do glutamato através de mecanismos independentes dos receptores canabinóides (CB1 e CB2). Também, protege a neurodegeneração nas regiões cortical, hipocampal e entorrinal, como mostra o estudo de Carol Hamelink, feito em animais. Em estudo in vivo, o CBD reduziu a produção de IFN-g e liberação de TNF-alfa, e suprimiu a proliferação de linfócitos e reações de oxigênio, como mostra o estudo de AM Malfait.
O CBD também inibiu efetivamente a migração de microglia e reduziu os níveis de peróxido de lípido, como mostra o estudo de Costa e Trovano. Um estudo de 2011 feito pelos pesquisadores australianos Tim Karl e Carl Group mostrou que o CBD promove o crescimento e desenvolvimento de células cerebrais, que mostraram reduzir o declínio da memória e de outras funções cerebrais.
Outro estudo de Tim Karl e Georgia Watt demonstrou que o uso crônico de CBD reverteu os déficits comportamentais no reconhecimento social, memória de ação e aprendizagem espacial reversa em modelo murino. Além disso, o CBD teve efeito moderado nos níveis de beta amilóide no hipocampo de camundongos.
Em uma revisão de nove estudos sobre o efeito do CBD no DA, o pesquisador sul coreano Seok Him Kim confirmou que o CBD ativou o receptor-gama ativado por PPARγ, protegendo as células da neurotoxicidade do beta amilóide e do estresse oxidativo, aumentando a sobrevivência celular e reduzindo as espécies reativas de oxigênio, além de inibir a hiperfosforilação da proteína tau. Também, inibe a AChe e estimula a neurogênese no hipocampo.
Todos esses resultados e pesquisas indicam que os componentes do CBD podem ser úteis para tratar e prevenir a DA, visto que o mesmo pode suprimir os principais fatores que causam a DA.
Estudos em células com o uso de canabinóides
Um estudo espanhol realizado por Martín Moreno mostrou que o CBD é capaz de modular a função microglial in vitro e induzir efeitos benéficos in vivo em um modelo de DA. Seus mecanismos incluem a inibição de geração de óxido nítrico, promoção da migração de células da micróglia e prevenção do dano cognitivo nos animais. Ainda sobre o CBD, Libro, na Itália, mostrou que o mesmo levou a baixa na regulação de genes ligados à AD em células estaminais mesenquimais, incluindo genes codificadores de quinases responsáveis pela fosforilação de tau e secretases envolvidas na geração de beta amilase. Além disso, o CBD inibiu a expressão do gene GSK3β, responsável pela sinalização de PI3K/Akt. Já Scuder, também na Itália, descobriu que o CBD é capaz de reduzir a expressão de APP e, consequentemente, de beta amiloide, pois ativa seletivamente a PPARγ. Então, há diminuição de APP e redução de beta amiloide.
Em relação ao THC, Cao, nos Estados Unidos, pelo método de imuno histoquímica, demonstrou que esse canabinóide tem efeito anti beta amiloide e sua ação aumenta com o tempo de tratamento. Observou-se que a dose de THC necessária para reduzir a concentração de beta amiloides é menor do que a dose de cafeína, estando bem abaixo da dose tóxica. Também, o THC diminui a agregação dessas proteínas.
Estudos em animais com o uso de canabinóides
De volta a Espanha, Aso demonstrou em estudo murino que quando administrado THC e CBD em estado precoce de demência, há benefícios para a memória. Entretanto, concluiu-se que ratos jovens respondem diferentemente ao tratamento comparados aos ratos mais velhos. O tratamento crônico com THC e CBD não demonstrou mudança significativa nos depósitos de proteínas beta amiloides em ratos com a doença no estado avançado, ao contrário do que foi percebido em ratos nos estágios iniciais da mesma. Em outro estudo, o pesquisador indicou a relação entre os receptores CB2 e o processamento de beta amiloides. Também, Aso em outro estudo observou uma redução na astrogliose, microgliose e moléculas anti-inflamatórias nos ratos tratados; esses resultados foram mais importantes com a combinação do tratamento de THC+CBD do que no uso das substâncias isoladas.
Já na Austrália, dois estudos realizados por Cheng mostraram que o uso de CBD reverteu os déficits sociais e reconhecimento de objetos, sem afetar o medo associado, comportamento de memória ou ansiedade.
Estudos em pacientes com o uso de canabinóides
Van Den Elsen, na Holanda, realizou um ensaio de crossover repetido randomizado, duplocego, controlado por placebo com 20 pacientes diagnosticados com DA com condições neuropsiquiátricas relevantes, utilizando apenas THC. Ele observou que o efeito do THC comparado com o placebo na escala de NPI (Neuropsychiatric Inventory Scale) não alterou os sintomas neuropsiquiátricos. Entretanto, o tratamento demonstrou boa tolerância para o uso de THC em pacientes com demência. Em outro estudo, randomizado, duplocego e controlado por placebo, com 50 pacientes diagnosticados com DA, observou-se que o uso de 4,5mg diárias de THC demonstrou não ter benefício nos sintomas neuropsiquiátricos. Não houve melhora significativa na pontuação de agitação, qualidade de vida e atividade de vida diária. Novamente e entretanto, demonstrou que o THC foi bem tolerado, permitindo o estudo com doses mais elevadas. Por fim, em outro estudo de fase II, randomizado, duplocego e cruzado com 18 pacientes com diagnóstico provável de demência do tipo Alzheimer, vascular ou mista, clinicamente relevante, e sintomas neuropsiquiátricos estáveis, o pesquisador observou que o THC aumentou significativamente a oscilação durante o repouso com olhos fechados, mas não com olhos abertos. Ademais, aumentou o comprimento do passo e a oscilação do tronco durante a marcha em velocidade preferida. Não ocorreram quedas após a administração do THC e não foram observadas diferenças no número e tipo de efeitos adversos. Concluiu que 3 mg diárias de THC tem efeito adversos benignos quanto à mobilidade e foi bem tolerado nos pacientes com demência
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