O Uso de Fitocanabinóides no Tratamento da Doença de Parkinson: Pesquisas e Compreensão Atual

Introdução

A Doença de Parkinson (DP) é definida como distúrbio neurológico progressivo, caracterizado principalmente pela degeneração das células (neurônios) da camada ventral da parte compacta da substância negra e do lócus ceruleus. Tal degeneração resulta na diminuição da produção de dopamina, produzindo um conjunto de sintomas caracterizados principalmente por distúrbios motores. Seu início costuma ser insidioso, e dificilmente o portador identifica o momento exato em que notou alguma mudança em si; geralmente são parentes ou pessoas próximas que percebem alterações sutis ¹.

A doença ocorre em todo o mundo, afetando pessoas de ambos os sexos, independente de raça ou classe social. Predomina em pessoas idosas, com início do quadro clínico geralmente entre os 50 e 70 anos de idade, embora não seja rara a incidência mais precoce ^(1,3). A Doença de Parkinson é universal, de prevalência muito alta: no mundo inteiro são mais de dez milhões de pacientes. No Brasil, o número de portadores deve beirar os trezentos mil indivíduos.

A incapacidade produzida pelos sintomas motores da doença caracteriza-se pelos principais sinais da doença, que são: presença de tremor de repouso (sobretudo das mãos), rigidez muscular do tipo plástica ou cérea, bradicinesias que se traduzem por alentecimento dos movimentos e dificuldade em iniciar movimentos voluntários, além de instabilidade postural por perda de reflexos posturais ^(1-3). Os casos de demência são comumente observados em pacientes com DP avançada, principalmente em idosos, embora tal fato não seja inteiramente compreendido. E ainda: uma proporção considerável de casos, podendo chegar a 40%, apresenta depressão em graus variados, que se manifesta nos pacientes por uma queda na motivação para exercícios físicos e atividades associativas e na iniciativa para inovações. Além disso, podem apresentar sintomas como melancolia, perda de apetite, fadiga, distúrbios do sono, perda da autoestima e ansiedade ^1-2.

Sintomas

Os sintomas motores da doença de Parkinson incluem tremor de repouso, rigidez muscular, bradicinesia e acinesia, marcha parkinsoniana e redução na expressão facial. Dentre os sintomas não motores estão a depressão, alterações cognitivas, alterações da qualidade da voz e distúrbios autonômicos.^4,5 Grande parte desses sintomas ocorre devido à perda gradual dos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo. Com isso, regiões que necessitam de dopamina, como os gânglios da base, tornam-se atrofiadas.⁶ 

Acredita-se que a bradicinesia seja resultado da ausência de dopamina no corpo estriado, que acaba provocando desequilíbrio entre as respostas inibitórias e excitatórias. Isso se traduz em maior lentidão na progressão dos movimentos, especialmente os automáticos.^7,8 A rigidez característica da doença acaba produzindo uma expressão facial característica do paciente, chamada de hipomimia.^7,9 O paciente também apresenta postura corporal característica em flexão – hiperlordose cervical -, causada por desordem nos sistemas vestibulares, visuais e proprioceptivos.^7,9 O processo de perda neuronal ainda não está totalmente esclarecido, porém há fortes indícios de que o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial apresentam papel importante na patogenia da DP.¹⁰

Diagnóstico e Tratamentos Convencionais

O diagnóstico da DP é baseado na história clínica do paciente. Segundo a Sociedade Internacional de Parkinson e Desordens do Movimento (MDS), o primeiro critério é a presença de parkinsonismo – definido como bradicinesia combinado com tremor ou rigidez, ou ambos -, somado a (a) ausência absoluta de critério de exclusão de DP, (b) pelo menos dois critérios de suporte e (c) ausência de sinais de alerta.¹¹ A terapia da DP utiliza medicamentos que aliviam os sintomas da síndrome, sendo a levodopa a droga mais prescrita. Embora este medicamento alivie os sintomas, seu uso a longo prazo está associado a efeitos adversos motores, como discinesias, e a perda da eficácia.¹² 

Dessa forma, ainda não existem medicamentos capazes de interromper o curso da doença nem de evitá-la; os existentes visam ao controle dos sintomas com o objetivo de manter o portador com autonomia, independência funcional e equilíbrio psicológico, o que se obtém com a reposição de dopamina estriatal. A administração de levodopa é a terapia medicamentosa mais recomendada no controle satisfatório dos sintomas. Porém, à medida que a doença progride, torna-se necessário aumentar a dose e diminuir o intervalo das tomadas. Embora a levodopa permaneça como recurso de primeira linha no tratamento da DP, em longo prazo surgem limitações ao seu emprego, representadas por perda da eficácia, flutuações do desempenho motor e alterações mentais. Geralmente, é necessário associar outros medicamentos para potencializar a ação da levodopa ou para combater os efeitos colaterais, como náuseas, vômitos e arritmias cardíacas ^(1-3). Quando o paciente não responde mais à farmacoterapia, o tratamento neurocirúrgico é utilizado, como a talamotomia ou palidotomia. Outra técnica neurocirúrgica utilizada é a estimulação cerebral crônica aplicada no tálamo, globo pálido ou núcleo subtalâmico, com a vantagem de ser reversível, caso ocorram manifestações adversas ^1-2. 

Tratamento Com Fitocanabinóides

Considerando que os tratamentos atuais de Parkinson são limitados, devido à baixa eficácia e terapia predominantemente sintomatológica, de acordo com alguns estudos, uma alternativa para o tratamento da DP, seria o uso de fitocanabinóides ^(refer).  Os canabinoides naturais são derivados da planta Cannabis sativa, que possui como principais compostos ativos o delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ⁹-THC), o canabinol (CBD) e o tetrahidrocanabivarin.¹³ O mecanismo de ação dos canabinoides baseia-se na ativação do sistema endocanabinoide, através de receptores canabinoides, que resulta na liberação de neurotransmissores, com destaque para o glutamato.¹⁴ No sistema nervoso são encontrados dois tipos de receptores canabinoides, o CB1, predominante no sistema nervoso central, e o CB2, que constitui o principal receptor nos tecidos periféricos.^14,15

Os receptores CB1 e CB2 fazem parte da grande família dos receptores acoplados à proteína G e possuem um agonista endógeno, cuja estrutura química é derivada do di-benzopiran: o próprio Δ⁹-THC. Existem ainda 3 outros grupos de agonistas sintéticos, que diferem em estrutura química. O segundo grupo é representado pelo composto CP 55, 940, semelhante ao Δ⁹-THC, mas sem anel piran. O terceiro grupo é formado por aminoalquil-indol, representado pelo WIN 55,212-2. O quarto grupo sintético é derivado do ácido araquidônico. ¹⁴

A ligação entre o agonista e o seu receptor irá desencadear uma cascata de sinalização intracelular resultando tanto na inibição da adenilato ciclase e dos canais de cálcio dependentes de voltagem, como também na ativação dos canais de potássio e proteínas quinase ativadas por mitógenos (MAP quinases). ¹⁴

Os derivados canabinoides estudados já estão sendo utilizados na terapia de diversas doenças, como o glaucoma ¹⁶, esclerose múltipla ¹⁷ e câncer ¹⁸. Seus efeitos incluem redução de efeitos adversos do tratamento quimioterápico ¹⁸ e alívio sintomático dessas doenças ^16,17. Suas ações envolvem: melhoria da náusea e vômito, estimulação da fome em pacientes portadores de HIV e em tratamento por quimioterapia e analgesia 33, bem como redução da pressão intraocular ¹⁶. Entretanto, o uso de canabinoides já foi relacionado a efeitos adversos, como sonolência, infecções do trato urinário, recaídas da esclerose múltipla e dispneia.¹⁹ 

As propriedades do CBD, amplamente estudadas por diversos pesquisadores, tem amparado a ciência com resultados que demonstram o amplo espectro de ação da substância em diferentes sistemas, além de seu efeito protetor em doenças neurodegenerativas, tais como o Alzheimer, o Parkinson, Huntington e outras.²⁰ Sua eficácia como agente neuroprotetor, anti-inflamatório e antioxidante já foi estudada.

Estudos Envolvendo Parkinson e Os Fitocanabinóides

Estudos realizados em animais 

No estudo de VAN VLIET et al. (2008)44 realizado com 9 saguis (Callitrix jacchus), foi aplicado uma dose de 6,0 a 8,75mg/kg subcutânea de 1-metil-1,2,3,6-

tetrahidropiridina (MPTP) num período de 10 dias até a indução e estabilização dos sintomas parkinsonianos e, após isso, receberam Δ⁹-THC em dose única oral de 4 mg/kg. Foi observado melhora de locomoção e coordenação mediante o uso desta substância. ²¹Já no estudo de GARCÍA et al. (2011) ²², ratos Sprague-Dawley foram lesionados com 6-hidroxidopamina e com lipopolissacarídeo para indução de modelo de doença de Parkinson e após receberam 2 mg/ kg/dia por 14 dias de Δ⁹-THC. Os animais foram avaliados quanto aos comportamentos de antinocicepção (teste da placa quente), locomoção (actímetro assistido por computador), além das dosagens de dopamina e glutamato (imunohistoquímica). A administração do Δ⁹-THC na dose de 2mg/kg inibiu os efeitos comportamentais induzidos por um potente agonista canabinóide (CP55.940), sugerindo que o mesmo possa atuar como antagonista CB1. Além disso foi observado neuroproteção dos neurônios dopaminérgicos nos ratos por sua ação antioxidante, e aumento dos níveis de glutamato no núcleo estriado, provavelmente pelo bloqueio do receptor CB1.²² 

Estudos realizados em células 

Nos estudos realizados em células que avaliaram terapias derivadas de canabinoides no tratamento da doença de Parkinson, destaca-se o artigo de CARROLL et al. (2012) ²³ onde células humanas SH-SY5Y, derivadas de neuroblastoma, foram tratadas com neurotoxinas para simular os efeitos da DP. Neste estudo observou-se uma ação neuroprotetora, antioxidante e antiapoptótica após a administração de Δ⁹-THC.Os autores demonstraram que a infusão de neurotoxinas em cultivo celular produz um aumento na expressão de receptores CB1. Porém, quando foi infundido um agonista CB1 para bloquear estes efeitos ou mesmo um antagonista CB1 para reproduzir estes efeitos, os mesmos não tiveram êxito. Isto sugere que o efeito neuroprotetor do Δ⁹-THC pode ser mediado por outra via. Finalmente, este mesmo estudo mostrou um aumento da expressão de receptores gama ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR gama), e este efeito foi inibido quando os pesquisadores associaram um antagonista PPAR gama. Assim, esse resultado sugere a participação desta via no efeito neuroprotetor do Δ⁹-THC.²³

Em contrapartida, NGUYEN et al. (2016)47 realizaram experimentos utilizando cultivo de células do mesencéfalo de ratos OF1/SPF coletadas no décimo quarto dia de gestação. No 12º dia de incubação, diferentes concentrações de Δ⁹-THC (0,1; 1 e 10uM) foram adicionadas com glutamato 30uM, ou sem o mesmo, e mantidas posteriormente a 37 ºC por 48h. Os autores demonstraram um efeito neuroprotetor e antiapoptótico do Δ⁹-THCinduzidos pelo glutamato. Este efeito foi inibido pela adição de um antagonista de receptor CB1, sugerindo que esta via possa estar associada aos efeitos neuroprotetivos do Δ⁹-THC.²⁴

Já na análise de SANTOS et al. (2015)48, no qual amostras de células PC12 com toxicidade induzida por MMP+ foram expostas a diferentes concentrações de CBD por 24 horas, e posteriormente, foram analisadas acerca da neurogênese, receptores de NGF e proteínas neurais. Os resultados revelaram que o uso de CBD aumentou a viabilidade e diferenciação celular e a expressão de proteínas axonais e sinápticas. Apesar de não ter aumentado a expressão do fator de crescimento de nervos NGF (do inglês: nerve grown fator – NGF), o CBD apresentou efeito protetor contra morte celular e perda neuronal mesmo diante dos efeitos tóxicos induzidos pela metaloproteinase de matriz, molécula ativa na DP. A pesquisa ainda sugere que o CBD apresenta efeito neurorestaurador independente do NGF, fator que pode contribuir para ação protetora contra MPP+.²⁵ 

Estudos realizados em humanos sobre a Doença de Parkinson 

Em um ensaio exploratório duplo-cego, 21 pacientes diagnosticados com DP receberam 75 mg/dia ou 300 mg/dia de CBD por 6 semanas. Os pacientes que receberam a maior dose relataram melhora no bem-estar emocional e na mobilidade, embora não tenha havido melhora nos sintomas motores.²⁶

ZUARDI et al. (2008)²⁷, realizaram um estudo piloto aberto, no qual foram avaliados 6 pacientes (58,8 ± 14,9 anos de idade) com diagnóstico de DP (10,6 ± 3,7 anos de tempo de diagnóstico), com manifestação de psicose há pelo menos 3 meses, sem melhora com a redução dos antiparkinsonianos até o início do estudo. Como critérios de exclusão os autores usaram: diagnóstico primário de desordem psicótica ou desordens neurológicas e/ou psiquiátricas, parkinsonismo atípico, e presença de demência ou exacerbação de sintomas motores com necessidade de aumento de doses dos antiparkinsonianos. 

Os pacientes selecionados foram tratados inicialmente com 150 mg/dia de CBD seguido por dose flexível (150 – 400 mg/dia) de acordo com a resposta clínica, por 4 semanas. A resposta ao tratamento proposto foi analisada através da aplicação de diferentes questionários aos participantes (Bech’s version of the Brief Psychiatric Rating Scale, Parkinson Psychosis Questionnaire, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, Clinical Global Impression – Improvement scale, MiniMental Status Examination, Frontal Assessment Battery). Os resultados foram comparados por meio de testes não paramétricos de Friedman e teste de Wilcoxon Signed. Os resultados mostraram melhora significativa dos sintomas psicóticos, ausência de piora na função motora e nas habilidades cognitivas, evidenciando assim um outro benefício do uso do CBD nas complicações da evolução da doença do Parkinson, tais como a psicose.²⁷

CHAGAS et al. (2014)²⁸ avaliaram o uso de CBD para o tratamento dos transtornos de comportamento do sono REM em pacientes portadores de DP. Durante 6 semanas os pacientes receberam doses diárias de CBD (75 mg/dia ou 300 mg/dia) e, posteriormente, foram avaliados quanto aos sintomas durante o sono REM, tais como falas, gritos e gestos, além da polissonografia. A pesquisa revelou melhora imediata desses sintomas durante o uso do medicamento, reduzindo a frequência dos episódios relacionados aos distúrbios de comportamento do sono REM, os quais retornaram após interrupção de CBD. ²⁸

Um estudo retrospectivo realizado por VENDEROVÁ et al. (2004)²⁹ avaliou as possíveis experiências do uso da Cannabis (frequência, regularidade, tempo, qual parte da planta foi usada) e os possíveis efeitos terapêuticos da substância nos sintomas motores da doença de Parkinson, como rigidez muscular e bradicinesia, além da melhora da discinesia induzidas pela levodopa, quando a mesma foi reportada. O estudo avaliou 339 pacientes com diagnóstico de DP, que faziam uso de diferentes tratamentos antiparkinsonianos, através de um questionário modificado a partir de Consroe and colleagues.³⁰ Antes da realização do questionário foi primeiramente explicado aos pacientes o significado de rigidez muscular, bradicinesia e discinesia. Em seguida os pacientes deveriam preencher o questionário respondendo os dados pessoais, os dados sobre o uso de Cannabis, e avaliar se houve mudança na intensidade de cada sintoma com o uso da planta de acordo com uma escala (melhora substancial, melhora intermediária, sem alterações, piora moderada, piora substancial ou não conseguiu  optar). Os resultados revelaram que 25,1% faziam uso da Cannabis predominantemente por via oral, pelo menos uma vez ao dia, sem conhecimento prévio de como usar. Estes pacientes referiram fazer o uso por conta própria utilizando as folhas frescas ou secas da planta. Após o uso da Cannabis 45,9 % descreveram uma melhora moderada ou substancial dos sintomas gerais da DP, 30,6% relataram uma melhora no tremor de repouso, 44,7% relataram alívio da bradicinesia, 37,7% alívio da rigidez muscular e 14,1% na melhora da discinesia induzida por levodopa. Outra variável analisada foi a dosagem de metabólito urinário em sete pacientes que faziam uso crônico da Cannabis há alguns meses. Este resultado mostrou que somente os pacientes que tiveram níveis do metabólito urinário acima de 50 ng/mL reportaram através do questionário melhora na bradicinesia e/ou rigidez .²⁹ 

Conclusão

Diante disso, fica evidente que os atuais tratamentos convencionais fornecidos pela indústria farmacêutica possuem limitações terapêuticas que se resumem em minimizar os sintomas e retardar a progressão da doença de Parkinson,  como essa enfermidade é uma doença neurodegenerativa e que é acompanhada pelo envelhecimento da população, ao longo dos anos a tendência é que ocorra um aumento de pessoas acometidas, logo, é  necessário um maior investimento de pesquisa e desenvolvimento de novas opções de tratamento para o para o Parkinson e de acordos com estudos, há evidências de possíveis benefícios do uso de Δ⁹-THC e CBD para a DP. Foi observado, a nível celular, ação neuroprotetora, antioxidante, antiapoptótica, e aumento da diferenciação celular e da expressão de proteínas axonais e sinápticas, além de apresentar efeito neurorestaurador independente do NGF, que pode contribuir para ação protetora contra MPP+. Em animais, houve relato de restituição de déficits social e do reconhecimento de objetos, e modificação na composição das placas beta-amiloides. Já em humanos, observou melhora no bem-estar emocional, mobilidade, sintomas psicóticos e no sono REM, sem haver relato de mais efeitos adversos no uso dessas substâncias, comparado ao placebo. 

Portanto, os resultados dos estudos mostram um possível potencial de aplicabilidade terapêutica dos derivados da Cannabis em pacientes acometidos com DP. Porém exalta-se a necessidade de novas pesquisas com acompanhamento a longo prazo dos pacientes, bem como para avaliar os efeitos e a segurança do uso dessas substâncias em doses maiores.

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