Síndrome Congênita do Zika Virus e Fitocannabinóides

Introdução

O ZIKV é um flavivírus da família Flaviviridae transmitido principalmente pelos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus , isolado pela primeira vez em 1947 em Uganda, na África. Depois da primeira infecção humana confirmada em Uganda entre 1962 e 1963, casos esporádicos foram relatados na África e Ásia, e esta disseminação do ZIKV ocorreu silenciosamente, durante décadas, com poucos relatos de infeção humana por 60 anos.² Assim, a impressão que a infecção pelo ZIKV causava apenas uma doença febril leve durou várias décadas, até o primeiro surto documentado ocorrer na Micronésia, nas ilhas Yap, em 2007, e em seguida, entre março de 2013 e setembro de 2014, na Polinésia Francesa.¹ Em 2015, o vírus chega ao Brasil por indivíduos infectados em outros países, que serviram como reservatórios para transmissão pelo mosquito Aedes aegypti e/ou pela atividade sexual do viajante infectado.^3,4 

Com a chegada do vírus Zika, no Brasil, estudos registraram a observação de que mães com relatos de doença exantemática, durante a gestação, estavam gestando fetos e gerando bebês com microcefalia.^5-7 A região do Brasil onde começou a aparecer casos de Zika vírus foi a do Nordeste do país e foi também a região onde mais se propagou a doença.¹ A suspeita de brasileiros infectados pelo Zíka vírus, surgiu, porque os serviços de vigilância epidemiológica de estados do Nordeste relataram um surto de doença exantemática com quadro clínico caracterizado por exantema de início precoce, sem febre ou febre baixa, acompanhada de artralgia, edema articular e conjuntivite.

Devido à presença de artralgia, a infecção pelo vírus chikungunya (CHIKV) foi investigada e afastada por testes sorológicos e pela técnica de PCR (Polymerase Chain Reaction). A observação dos casos não fazia pensar em doenças exantemáticas clássicas, nem em dengue, o que levou um infectologista da Universidade Federal do Rio Grande do Norte a considerar a existência de infecção pelo ZIKV.^8,9 Com isso, apenas após a realização de PCR em amostras de casos suspeitos na Bahia e no Rio Grande do Norte, a presença do ZIKV no Nordeste do país foi confirmada.^10,11 

Dessa maneira, ao longo do ano, entidades de saúde passaram a notificar um aumento no número de casos de microcefalia em neonatos, e em agosto de 2015, duas neuropediatras de hospitais públicos do Recife, Pernambuco, Brasil, observaram o aumento do número de casos de neonatos com microcefalia sem conseguir determinar  a causa desse aumento sendo que em alguns casos, a microcefalia acompanhava outras malformações congênitas.¹² A consulta ao Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (SINASC) confirmou a observação acurada dos profissionais de saúde pernambucanos: havia um aumento importante do registro de casos ^12,13. Em novembro de 2015, quando o aumento do número de casos foi também identificado em outros estados da Região Nordeste, o Ministério da Saúde assumiu a existência de uma epidemia dessa malformação congênita e decretou estado de Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional (ESPIN)¹⁶, após reunião em Brasília com a participação de representantes da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e de pesquisadores de diversas áreas de formação no campo da saúde, demonstrando a articulação entre o Ministério da Saúde e a comunidade acadêmica. A associação entre infecção congênita por ZIKV e microcefalia parecia uma hipótese surpreendente: existiam poucos registros anteriores de malformações associadas à infecção congênita por um flavivírus ¹⁷. Os casos de microcefalia associados à epidemia por ZIKV nas ilhas do Pacífico só foram investigados e reportados retrospectivamente, identificando a existência de associação espaço-temporal entre a epidemia de ZIKV e malformações fetais, tal como reconhecido prontamente no Brasil.¹⁸

Com isso, esse aglomerado de casos de microcefalia detectados inicialmente no Nordeste brasileiro gerou intensa comoção social em curto espaço de tempo. Essa mobilização social refletiu, a nosso ver, a gravidade desses eventos ligados à saúde reprodutiva da mulher e ao desenvolvimento neurológico, cognitivo e motor dos bebês, ao desconhecimento sobre a causa e fatores de risco, além do potencial de expansão nacional e internacional dessa epidemia. A gravidade dessa situação de saúde pública resultou em uma intensa mobilização da comunidade científica, na decretação de estado de emergência de saúde pública nacional, seguida pela declaração de emergência de saúde pública de interesse internacional da Organização Mundial da Saúde (OMS).¹

Síndrome Congênita do Zika Vírus (SCZV) e a Microcefalia

A microcefalia congênita é uma condição definida como um perímetro cefálico pequeno, presente ao nascimento ¹⁹. Esse achado clínico, em sua maioria, pode estar associado ao comprometimento do sistema nervoso central (SNC) e alterações cognitivas. No entanto, não indica necessariamente um desenvolvimento cerebral anormal e alguns neonatos com microcefalia são normais ¹⁴ . A medida do perímetro cefálico (PC) é uma ferramenta de triagem para a detecção de microcefalia independente de sua causa. Uma definição aceita de microcefalia é a de uma circunferência occiptofrontal (COF), desvio padrão (DP) abaixo da média para o sexo e idade gestacional. Um PC abaixo do padrão das curvas de crescimento indica a existência de um cérebro pequeno, e exames de neuroimagens e testes laboratoriais auxiliam na investigação de anomalias congênitas ²⁰. 

A microcefalia congênita pode resultar de um crescimento anormal do cérebro durante a vida intrauterina, associado às síndromes genéticas ou injúrias por hipóxia, distúrbios metabólicos, exposição a agrotóxicos e infecções que podem interferir no desenvolvimento cerebral. As principais infecções congênitas que podem causar microcefalia são aquelas tradicionalmente denominadas TORCH: toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes simples e sífilis ^14,15

Já quando se refere ao desenvolvimento da SCZV, o vírus Zika infecta uma população de células cerebrais em desenvolvimento, incluindo células humanas progenitoras neuronais específicas de prosencéfalo embrionárias, neuroesferas e organoides cerebrais, causando assim maior morte celular, desregulação do ciclo celular e, em última instância, redução do crescimento celular. Com isso, observa-se nas neuroimagens de criança com essa síndrome a calcificação intracraniana, ventriculomegalia e diminuição do volume cerebral ²². Sendo assim, a determinação dos atributos representa a essência do conceito Síndrome Congênita pelo Zika Vírus, pois a calcificação intracraniana, ventriculomegalia e volume cerebral diminuído constituem características comuns a todas as crianças que expressam esse conceito ^21,22.

Quanto às consequências dessa síndrome, resultam de um conjunto de sinais e sintomas além da microcefalia fetal ou pós-natal, como por exemplo, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, anormalidades auditivas e visuais, desproporção craniofacial, suturas cranianas sobrepostas, osso occipital proeminente, excesso de pele nucal, epilepsia, irritabilidade, discinesia, hipertonia, hipotonia, hemiplegia, hemiparesia, espasticidade, hiperreflexia. Assim, o vírus Zika causa também outras alterações congênitas e não apenas a microcefalia, ou seja, a microcefalia é considerada um sinal da Síndrome Congênita pelo Zika Vírus que pode ou não estar presente. Portanto, na ausência de microcefalia no nascimento não exclui a infecção congênita do vírus Zika ou anormalidades cerebrais, neuropsicomotora, auditiva, visual, relacionado ao vírus Zika ^23-25.

Portanto, essas crianças podem apresentar retardo no desenvolvimento cognitivo, motor e fala, problemas na visão e audição, epilepsia, paralisia cerebral. Com isso, não há tratamento específico para a Síndrome Congênita pelo Zika vírus. A assistência deve ser voltada para o desenvolvimento da criança de acordo com suas complicações sejam elas neurológicas, motoras, auditiva, ocular ²⁶. Essas situações demandam o acompanhamento multiprofissional abrangente do crescimento e desenvolvimento de crianças expostas ao vírus Zika, desde a gestação.

Na microcefalia apresenta-se alguns espasmos, que normalmente ocorrem em bebês que têm um distúrbio cerebral ou problema de desenvolvimento sério, que já podem ter sido diagnosticados. Duram apenas alguns segundos, mas normalmente, ocorrem um após o outro em uma série que dura vários minutos. A criança pode ter várias séries de espasmos por dia. Normalmente começam quando as crianças têm menos de um ano de idade, e podem parar de ocorrer até os cinco anos de idade, mas frequentemente, outro tipo de convulsão se desenvolve depois. Por esta razão é muito comum médicos inserirem no rol de medicações para bebês microcefálicos os famosos anticonvulsivantes ²⁶.

Tratamentos Convencionais e os Canabinóides  

Os medicamentos mais utilizados atualmente para o controle das crises convulsivas, são chamados de drogas antiepiléticas ou anticonvulsivantes ²⁷ . A escolha depende de fatores como o tipo de crise e segurança para a faixa etária. Na síndrome congênita  pelo Zika vírus podem ocorrer vários tipos de crises epilépticas: espasmos, crises generalizadas e focais. O tratamento farmacológico tem como funcionalidade nesses casos, de agir diretamente sobre o SNC inibindo ou interferindo em processos neuroquímicos na possibilidade de impedir a sua atividade anormal, controlando as crises convulsivas sem produzir consequentemente, efeitos adversos das drogas, o que quase sempre não é alcançado. 

Os fármacos agem sobre variados sistemas, agindo de maneira substancial sobre o estado de alerta, imprescindível para uma comunicação efetiva. As reações adversas não acontecem obrigatoriamente em um mesmo indivíduo, estes fatores dependem do organismo e como as particularidades da medicação agem sobre o mesmo, levando ao desencadeamento de respostas. O tratamento em pacientes com crises epilépticas consiste geralmente em fármacos que inibem a atividade cerebral em até 75% ou em casos extremos, a indicação de cirurgia. A indústria farmacêutica ao produzir seus remédios tem o objetivo de prevenir, atenuar e/ou cessar as patologias, mas esses produtos podem produzir efeitos indesejáveis e prejudiciais à saúde ²⁷.

Dessa maneira, tratamentos alternativos são de suma importância. Estudos indicaram que os canabinóides desempenham um papel nos seguintes processos fisiológicos em humanos: plasticidade neuronal, dor, ansiedade, inflamação, função imunológica e regulação metabólica ²⁹.

É consenso científico as propriedades anticonvulsivantes do CBD, hoje indicado no Brasil para o tratamento da epilepsia refratária. Nessses casos, assim como em paciente com SCZV, o cannabinoide não apenas ajuda a reduzir ou zerar o número de crises convulsivas como também promove melhoras cognitivas e e neurodesenvolvimento. Uma recente revisão da literatura, aponta os possíveis benefícios do uso de Δ -THC e CBD para doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer. Foi observado, a nível celular, ação neuroprotetora, antioxidante, antiapoptótica, e aumento da diferenciação celular e da expressão de proteínas axonais e sinápticas, além de apresentar efeito neurorestaurador.

Em animais, houve relato de restituição de déficits social e do reconhecimento de objetos, e modificação na composição das placas beta-amiloides. Já em humanos, observou melhora no bem-estar emocional, mobilidade, sintomas psicóticos e no sono REM, sem haver relato de mais efeitos adversos no uso dessas substâncias, comparado ao placebo ²⁸.

Portanto, de acordo com a literatura e estudos recentes, fica evidente que os fitocanabinóides possuem diversos efeitos benéficos, como uma melhora no desenvolvimento cognitivo e psicomotor, e uma melhora no sono, além de possuir menos efeitos adversos.

Sendo assim, os pacientes que possuem a SCZV, poderiam se beneficiar desse tratamento alternativo. Logo, a aplicação de fitocanabinóides para manejar pacientes com a SCZV, poderia servir como uma alternativa ao tratamento de diversas comorbidades destes pacientes, proporcionando múltiplos benefícios sobretudo no incremento da qualidade de vida deles e dos seus familiares.

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